癌細胞の形質特異性とTGF-βファミリー因子群のシグナル伝達異常

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TGF-βスーパーファミリー遺伝子群は、癌化との関わりが、最近特に注目されている。しかしながら、30種類近くあるTGF-βスーパーファミリーリガンドとTGF-βスーパーファミリー受容体の間では、必ずしも1対1の相対関係が成立せず、複数のリガンドが異なる親和性をもって受容体を共有していることが徐々に明らかになりつつある。このことは、TGF-βスーパーファミリーの多様な作用のメカニズムを解明する上で重要なポイントと考えられ、われわれは、本研究において、TGF-βスーパーファミリーにおけるリガンド-受容体の明確な対応関係を明らかにすることならびにシグナル伝達経路を解明することを大きな目的として研究を行った結果、本年度以下に示す成果を得た。1)新規セリン/スレオニンキナーゼ型受容体ならびに種々のタイプll受容体を、様々な組み合わせでCCS細胞に共発現させ、TGF-βスーパーファミリーリガンドとの結合能を、親和性架橋結合法ならびに非標識リガンドを用いた定量的結合検定法にて解析することにより、新たにBMPファミリーに属するGDF-5の受容体を同定した。2)TGF-βtypel受容体細胞内領域に変異導入を行うことにより、TGF-βの増殖抑制シグナルとマトリックス誘導シグナル伝達経路を分離しえた。3)BMPにより特異的に発現が誘導される遺伝子を同定するために未分化間葉系細胞を用い、ciffer ential cisplay法を行なった結果、新規シグナル伝達分子、BCRG(BMP/CP-respcnsivecene)のクローニングに至った。4)新規セリン/スレオニンキナーゼ、ASK1の解析を進めた結果、ASK1が、TNF-aや、様々なストレスによって誘導されるアポトーシスのシグナル伝達分子のひとつであることを明らかにした。