ASK1-MAPキナーゼ系を介するアポトーシスシグナル伝達機構の解明

阐明ASK1-MAP激酶系统介导的细胞凋亡信号转导机制

• 批准号: 11148210
• 负责人: 一條 秀憲
• 金额: $ 0.9万
• 依托单位: Tokyo Medical and Dental University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
• 财政年份: 1999
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1999 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-11148210/
• 关键词: ASK1; アポトーシス; MAPキナーゼ

アポトーシスは、免疫システムの恒常性維持に最も重要な細胞機能のひとつである。本研究計画では、TNF、Fas、物理・化学的ストレス等による多種多様なアポトーシス誘導刺激のシグナル伝達機構として働くことが明らかになりつつあるASK1-MAPキナーゼ系の分子制御機構に着目し、ASK1活性制御機構の分子的理解ならびにアポトーシスのシグナル伝達におけるASK1の役割の解明を目的として研究を行なった。前年度までの研究成果からASK1活性制御機構の分子機構として、チオレドキシンならびにTRAF2がそれぞれASKlの活性抑制因子ならびに活性化因子として機能していることが明らかになっていた。本年度は両者の相対関係を検討した結果、TNF-TRAF2系によるASKlの活性化機構ではTRAF2とASK1の結合に先行してチオレドキシンの不活化ならびにASK1からの解離が誘導されることが明らかになった。また、ASK1によって誘導されるアポトーシスの過程では、ASKlによって活性化されたJNKによるBcl-2のリン酸化が重要な役割を果たしていることが明らかにされた。さらに構成的活性化型ASKlを用いた実験等により、細胞内でのASK1の活性化はアポトーシスのみならず、ASK1の活性化の程度に応じて細胞分化を誘導しうることが明らかになった。さらにASK1による細胞分化誘導は主にp38が活性化されることによるものであることが示唆された。われわれは本年度の研究成果として、TNFがASK1-MAPキナーゼ系の活性化に至る分子機構を明らかにした。またASK1が強く活性化されるとASK1-JNK系がBcl-2のリン酸化を介してアポトーシスを誘導するのに対し、ASK1-p38系は少なくとも一部の細胞で分化誘導に働くことが明らかになり、分化と死のシグナル伝達の連続性が示唆された。

Youdaoplaceholder0 アポト シス シス, and the maintenance of immune システム <s:1> homeostasis に is the most <s:1> important な cellular function <e:1> ひと である である である. This research project で は, TNF, Fas, physics, chemistry ス ト レ ス etc に よ る many many others な ア ポ ト ー シ ス induced stimulation の シ グ ナ ル 伝 of institutions と し て 働 く こ と が Ming ら か に な り つ つ あ る ASK1 - MAP キ ナ ー ゼ is の molecular royal institution に the mesh し, ASK1 active system of imperial institutions の molecular understanding of な ら び に ア ポ ト ー シ ス の シ グ ナ ル 伝 da に お け る ASK1 cut の の service interpret を purpose と し て を line な っ た. Before the annual ま で の research か ら ASK1 activity system royal institution の molecular institution と し て, チ オ レ ド キ シ ン な ら び に TRAF2 が そ れ ぞ れ ASKl の activity inhibiting factor な ら び に activation factor と し て function し て い る こ と が Ming ら か に な っ て い た. This year は struck is の phase masato is seaborne を beg し 検 た results, TNF - TRAF2 に よ る ASKl の activeness institutions で は TRAF2 と ASK1 の combining に first し て チ オ レ ド キ シ ン の inactive な ら び に ASK1 か ら の dissociation が induced さ れ る こ と が Ming ら か に な っ た. ま た, ASK1 に よ っ て induced さ れ る ア ポ ト ー シ ス の process で は, ASKl に よ っ て activeness さ れ た JNK に よ る Bcl - 2 の リ ン acidification が important な "を cut fruit た し て い る こ と が Ming ら か に さ れ た. Type さ ら に constitute the activeness of ASKl を with い た be 験 etc に よ り, intracellular で の ASK1 の activeness は ア ポ ト ー シ ス の み な ら ず, ASK1 の activeness degree の に 応 じ て cell differentiation induced し を う る こ と が Ming ら か に な っ た. さ ら に ASK1 に よ る cell differentiation induced は main に p38 lightning が activeness さ れ る こ と に よ る も の で あ る こ と が in stopping さ れ た. わ れ わ れ は の research results this year と し て, TNF が ASK1 - MAP キ ナ ー ゼ is の activeness に to る molecular agencies を Ming ら か に し た. Strong ま た ASK1 が く activeness さ れ る と ASK1 - JNK が Bcl - 2 の リ ン acidification を interface し て ア ポ ト ー シ ス を induced す る の に し seaborne, ASK1 - p38 lightning は less な く と も a で の cell differentiation induced に 働 く こ と が Ming ら か に な り, differentiation と die の シ グ ナ ル 伝 da の even 続 sex が in stopping さ れ た.

项目成果

Wang, T.H.: "Microtubule dysfunction induced by paclitaxel initiates apoptosis through both c-jun N-terminal kinase (JNK)-dependent and -independent pathways in ovarian cancer cells"J. Biol. Chem.. 274. 8208-8216 (1999)

Wang, T.H.：“紫杉醇诱导的微管功能障碍通过卵巢癌细胞中 c-jun N 末端激酶 (JNK) 依赖性和非依赖性途径启动细胞凋亡”。

Kanamoto T.: "Role of apoptosis signal-regulating kinase in regulation of the Jun N-terminal Kinase pathway and apoptosis in sympathetic neurons"Mol. Cell Biol.. 20. 196-204 (2000)

Kanamoto T.：“凋亡信号调节激酶在 Jun N 末端激酶通路和交感神经元凋亡调节中的作用”Mol。

Ichijo H.: "From receptors to stress-activated MAP kinases (review article)"Oncogene. 18. 6087-6093 (1999)

Ichijo H.：“从受体到应激激活的 MAP 激酶（评论文章）”Oncogene。

Takeda K.: "Apoptosis Signal- regulating Kinase 1 (ASK1) Induces Neuronal Differentiation and Survival of PC12 Cells"J. Biol. Chem.. 275. 9805-9813 (2000)

Takeda K.：“凋亡信号调节激酶 1 (ASK1) 诱导 PC12 细胞的神经元分化和存活”J.

Yamamoto K.: "BCL-2 is phosphorylated and inactivated by an ASK1/JNK pathway normally activated at G2/M"Mol. Cell Biol.. 19. 8469-8478 (1999)

Yamamoto K.：“BCL-2 被通常在 G2/M 激活的 ASK1/JNK 通路磷酸化和失活”Mol。