形態形成におけるASKファミリー分子の役割

ASK 家族分子在形态发生中的作用

基本信息

批准号：
10171237
负责人：
一條秀憲
金额：
$ 1.47万
依托单位：
Tokyo Medical and Dental University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
财政年份：
1998
资助国家：
日本
起止时间：
1998 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-10171237/
关键词：
ASK1 アポトーシス MAPキナーゼ Traf Daxx

项目摘要

アポトーシスは、個体の形態形成に最も重要な細胞機能メカニズムのひとつである。本研究の大きな目的は、ASK1(Apoptosis Signal-regulating Kinase 1)を介したアポトーシスシグナル伝達経路を明らかにすることにより、形態形成におけるアポトーシスの細胞内分子機構解明に努めるものであり、本年度は特にASK1結合蛋白質によるASKl活性化機構の解析を進めた。(1) ASK1抑制性制御分子としてのチオレドキシンの同定:ASK1活性化の分子機構を明らかにする目的で、酵母two-hybridシステムを用いASK1結合タンパク質の解析を行ったところ、酸化還元(レドックス)タンパク質、チオレドキシン(Trx)がASK1のN末端に直接結合することを見いだし、チオレドキシンがASK1の特異的抑制因子として活性酸素種によるASK1活性化を介したアポトーシスにおける負の制御機構に奇与していることを明らかにした。(2) ASK1活性化制御分子としてのTRAF2の同定:TNFのシグナル伝達分子であるTRAF2の直接的なエフェクター分子としてのASK1の可能性について検討を行なったところ、TRAF2はASK1に結合するとともにASK1を活性化し、TNFシグナル伝達におけるJNK pathwayにおいてTRAF2-ASK1経路がたいへん重要な位置を占めることが明らかにされた。(3) ASK1活性化制御分子としてのDaxxの同定:Fasからのシグナル伝達分子DaxxとASK1の関連性について検討したところ、DaxxはASK1に結合するとともにASK1を活性化し、Fasシグナル伝達におけるJNK pathwayにおいてDaxx-ASK1経路が生理的役割を持つことが明らかにされた。以上のように本年度はASK1活性制御分子メカニズムとしてひとつの抑制因子とふたつの活性化因子の同定に成功した。今後はこれらの分子機構を介したシグナル伝達が形態形成におけるアポトーシスにどのように関わっているかを生体内で明らかにする必要がある。

凋亡是单个形态发生的最重要的细胞功能机制之一。这项研究的主要目的是通过ASK1（凋亡信号调节激酶1）阐明凋亡信号转导途径，以阐明形态发生过程中凋亡的细胞内分子机制，今年我们通过ask1结合蛋白来对ASKL激活的机制进行了特定的分析。 (1) Identification of thioredoxin as an ASK1 inhibitory regulatory molecule: To clarify the molecular mechanism of ASK1 activation, we analyzed ASK1 binding protein using the yeast two-hybrid system and found that oxidoreductase (redox) protein thioredoxin (Trx) binds directly to the N-terminus of ASK1, and revealed that thioredoxin is a distinctive inhibitor of ASK1, and硫氧还蛋白是通过活性氧激活介导的凋亡中的负调节机制。（2）将TRAF2鉴定为Ask1的调节分子：我们研究了ASK1作为TRAF2的直接效应子分子，TRAF2（TNF的信号分子）的直接效应分子，并且揭示了TRAF2与Ask1结合并激活Ask1并激活Ask1，并且Traf2-ask1路径在TRAF2-ass1途径中占据了非常重要的位置。（3）研究了DAXX作为Ask1的调节分子：研究了FAS和Ask1的信号分子DAXX之间的关联，并且发现DAXX与Ask1结合并激活Ask1，并且DAXX-ASK1途径在FAS信号中的JNK途径中起生理作用。如上所述，今年，我们成功地将一个抑制剂和两个激活剂确定为控制ASK1活性的分子机制。将来，有必要在体内阐明通过这些分子机制的信号传导如何参与形态发生中的凋亡。