ラフト様脂質環境におけるアミロイドβ蛋白の凝集機構の解明と凝集体の特性解析

阐明β淀粉样蛋白在筏状脂质环境中的聚集机制以及聚集体的表征

• 批准号: 14017048
• 负责人: 松崎 勝巳
• 金额: $ 4.99万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2002
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2002 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-14017048/
• 关键词: アルツハイマー病; アミロイドβ蛋白; アミロイド線維; 脂質ラフト; ガングリオシド; β-シート; シャペロン

アルツハイマー病発症のキーステップは,本来可溶性のアミロイドβ蛋白(Aβ)が神経毒性を持つ凝集体に変化することであると考えられているが,この過程の詳細なメカニズムは不明である.Aβは,ガングリオシド/スフィンゴミエリン/コレステロールからなるラフト様膜中でコレステロール依存的に形成されるガングリオシドクラスターに特異的に結合することをこれまで明らかにしてきた(J.Biol.Chem. 276,24985(2001)).今回,ラフト様脂質組成のリポソームを用いて以下の知見を得た.1)膜結合に伴い,Aβのコンフォメーションはランダム-->α-ヘリックス-->β-シートと変化し,β-シート型が形成されるとこれが核となってAβの凝集が進行し,アミロイド線維が形成される.2)この凝集は,膜結合直後から可逆的に起こる.3)神経細胞に存在する主要ガングリオシド(GM,GD1a,GD1b, GT1b)の中では,GM1が最も線維形成能が高い.さらに,蛍光励起エネルギー移動法を利用して,いったんラフト様膜に結合すると,Aβは「膜活性型」となり,可溶性Aβが結合できないホスファチジルコリンの膜にも結合できるようになることを発見した.これはAβの二次構造獲得が本来高い活性化エネルギーにより速度論的に抑制されているが,ガングリオシドクラスターがこの活性化エネルギーを低下させ,コンフォメーション触媒(シャペロン)として働くことを示唆している.

ア ル ツ ハ イ マ 発 ー disease syndrome の キ ー ス テ ッ プ は, originally soluble の ア ミ ロ イ ド beta protein (A beta) が god 経 toxicity を hold つ coagulation collective に variations change す る こ と で あ る と exam え ら れ て い る が, こ の process detailed な の メ カ ニ ズ ム は unknown で あ る. A beta は, ガ ン グ リ オ シ ド / ス フ ィ ン ゴ ミ エ リ ン / コ レ ス テ ロ ー ル か ら な る ラ フ ト others in membrane で コ レ ス テ ロ ー ル dependent に form さ れ る ガ ン グ リ オ シ ド ク ラ ス タ ー に specific に combining す る こ と を こ れ ま で Ming ら か に し て き た (J.B iol. Chem. 276249, 85 (2001)). Today back, ラ フ ト others in lipid composition の リ ポ ソ ー ム を with い て の know of these を た. 1) membrane bound に companion い, A beta の コ ン フ ォ メ ー シ ョ ン は ラ ン ダ ム - > alpha ヘ リ ッ ク ス - > beta シ ー ト と - し, beta シ ー ト が formed さ れ る と こ れ が nuclear と な っ て A beta の agglutination し が, ア ミ ロ イ ド line d が formation さ れ る. 2) こ の agglutination は, membrane combined with straight after か ら reversible に up こ る. 3) god に 経 cells exist す る main ガ ン グ リ オ シ ド (GM, GD1a GD1b, GT1b) の で は, this the most も が form can が high い. D さ ら に, 蛍 excitation light up エ ネ ル ギ ー mobile を using し て, い っ た ん ラ フ ト に combined with others in membrane す る と, A beta は "activity type" と な り, soluble A beta が combining で き な い ホ ス フ ァ チ ジ ル コ リ ン の membrane に も combining で き る よ う に な る こ と を 発 see し た. こ れ は A beta の secondary structure to obtain が had high activity い エ ネ ル ギ ー に よ り speed theory に inhibiting さ れ て い る が, ガ ン グ リ オ シ ド ク ラ ス タ ー が こ の activeness エ ネ ル ギ ー を low さ せ, コ ン フ ォ メ ー シ ョ ン catalyst (シ ャ ペ ロ ン) と し て 働 く こ と を in stopping し て い る.

项目成果

A.Kakio et al.: "Interactions of Amyloid β-Protein with Various Gangliosides in Raft-like Membranes"Biochemistry. 41・23. 7385-7390 (2002)

A.Kakio 等：“筏样膜中淀粉样β-蛋白与各种神经节苷脂的相互作用”生物化学41·23（2002）。

T.Tachi et al.: "Position-Dependent Hydrophobicity of the Antimicrobial Magainin Peptide Affects on the Mode of Peptide-Lipid Interactions and Selective Toxicity"Biochemistry. 41・34. 10723-10731 (2002)

T. Tachi 等：“抗菌 Magainin 肽的位置依赖性疏水性影响肽-脂质相互作用的模式和选择性毒性”生物化学 41・34（2002）。

Y.Yano, K.Matsuzaki: "Membrane Insertion and Dissociation Processes of a Model Transmembrane Helix"Biochemistry. 41・41. 12407-12413 (2002)

Y.Yano，K.Matsuzaki：“模型跨膜螺旋的膜插入和解离过程”生物化学41・41（2002）。

Kenta Takshima et al.: "Translocation of Analogues of the Antimicrobial Peptides Magainin and Buforin across Human Cell Membranes"J. Biol. Chem.. 278・2. 1310-1315 (2003)

Kenta Takshima 等人：“抗菌肽 Magainin 和 Buforin 的类似物跨人类细胞膜的易位”J. Biol. 1310-1315 (2003)。

A.Kakio et al.: "Formation of a Membrane-active Form of Amyloid β-Protein in Raft-like Model Membranes"Biochem. Biophys. Res. Commun.. 303. 514-518 (2003)

A.Kakio 等人：“筏样模型膜中淀粉样β-蛋白的膜活性形式”Biochem. Commun. 303. 514-518 (2003)