脂質ラフトにおける膜活性型アミロイドβ蛋白の形成と防御

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アルツハイマー病発症の第一段階は可溶性アミロイドβ蛋白(Aβ)の毒性型凝集体への変換と神経細胞への沈着であり、この過程の分子機構の解明とその防御は、本疾患の予防・治療法の開発にとってきわめて重要である。我々は、膜の脂質ラフトにおいて、コレステロール依存的に形成されるガングリオシドのクラスターを可溶性Abetaが認識して結合し、凝集核となるガングリオシド結合型Aβが形成されるとの仮説を立てている。まず、nativeおよび色素(DAC)ラベルAβ-(1-40)を用い、水中およびGM1ガングリオシド/コレステロール/スフィンゴミエリンからなるラフト様膜中で生成するAβ凝集体の特性を解析した。フーリエ変換赤外分光法および蛍光法により、水中およびラフト様膜中で生成する凝集体はともにβシート構造をとるものの,同一の構造ではないことが示唆された。また、水中で生成するAβ凝集体は膜には結合せず,凝集体から解離したモノマーがラフト様膜にのみ結合することが明らかとなった。次に、本研究費で購入した細胞培養装置を用い、ラフト様膜存在下、PC12細胞に対し毒性を示すAβ種が形成されることを見いだした。さらに、ラフト様膜へのAbeta結合を防御する物質の検索を行ったところ、rifampicin、nordihidroguaiaretic acid、[Gly14]-humanin (HUM)に結合抑制効果が見られた。