マウス肺発癌耐性遺伝子Par2の腫瘍化標的細胞における発現の検討 :Par2-congenic系統を用いて作成されたキメラマウスによる解析

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BALB/cマウスはその18番染色体上にウレタン誘発肺発癌耐性遺伝子であるPar2(Pulmonary adenoma resistance 2)を有している。我々はPar2遺伝子のポジショナルクローニングを行うため、まずPar2を含む約20cMの染色体領域をC57BL/6からBALB/cに移入したBALB.B6-Par2 congenic系統を樹立した。このBALB.B6-Par2系統を利用した高精度染色体マッピングにより、Par2の第18染色体における位置を約0.5cMの領域にまで絞られている。今年度は、Par2の候補遺伝子選択に有用な情報を得るため、BALB.B6-Par2とBALB/cとの間でキメラマウスを作成し、同マウスにおけるウレタン誘発肺腫瘍を解析した。すると、キメラマウスに発生した肺腫瘍の8割以上がBALB.B6-Par2細胞由来であった。従って、Par2形質の責任因子は腫瘍化標的細胞自身に存在することが判明した。さらに、キメラマウスにおいては、BALB/c細胞由来腫瘍とBALB.B6-Par2細胞由来腫瘍の平均サイズが同等であり、Par2形質の責任因子は二段階発癌説におけるイニシエーションへの感受性を修飾することも明らかになった。Par2に関するこれらの情報に従ってmouse genome databaseを検索したところ、約0.5cMのPar2領域に極めてfidelityの低い損傷乗り越え型DNA polymeraseであるPolιの遺伝子が存在することを発見した。様々なマウス純系のPolι cDNAの塩基配列を決定すると、BALB/c Polι cDNAのcDNAはsingle nucleotide polymorphismやアミノ酸配列の観点から、非常に特異であることが明らかになった。よって、現在我々はPolιを最も有力なPar2侯補遺伝子と考え、さらなる解析を進めている。