Polι遺伝子導入トランスジェニックマウスにおけるウレタン誘発肺発がんの解析:損傷乗り越え型DNA合成酵素遺伝子Polιは肺発がん耐性遺伝子Par2と同一か?

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我々はBALB/cマウスのウレタン誘発肺発癌耐性遺伝子であるPar2のポジショナルクローニングを目指している。昨年度までに、Par2を含む第18染色体の約20cMの領域をC57BL/6からBALB/cに移入したBALB.B6-Par2 congenic系統を樹立し、Par2の第18染色体上の位置を約0.5cMの領域に絞った。さらに、BALB.B6-Par2とBALB/cとの間でキメラマウスを作製し、Par2形質の責任因子は腫瘍化標的細胞自身に存在することを明らかにするとともに、Par2形質の責任因子は二段階発癌説におけるイニシエーションへの感受性を修飾することを示した。Par2形質に関するこれらの情報に従って、セレラ社のmouse genome databaseを検索したところ、約0.5cMのPar2領域に極めてfidelityの低い損傷乗り越え型DNA polymeraseであるPolιの遺伝子が存在することを発見した。様々なマウス純系のPolι cDNAの塩基配列を決定すると、BALB/c Polι cDNAのcDNAはsingle nucleotide polymorphismやアミノ酸配列の観点から、非常に特異であることが明らかになった。よって、現在我々は、BALB/cのPolιが他系統のそれに比べ活性が低いか、或いは、質的にfidelityが高いなどの原因により、ウレタンによるイニシエーションの際に癌関連遺伝子の変異頻度を下げ、腫瘍発生を減じているのではないかと推測している。今年度は、C57BL/6系統由来Polι cDNAをtransgeneとしてBALB/cマウスに導入し、肺特異的に発現させるべく、transgenic mouseの作製を試みた。現在までに3匹のfoundersが得られたが、今後これらを繁殖させ、ウレタン誘発肺発癌実験を行なう予定である。我々の仮説が正しければ、このtransgenic mouseはウレタン誘発肺発癌に対しBALB/cよりも高い感受性を示す筈である。予想通りの結果が得られた場合、Polιは極めて有力なPar2候補遺伝子であると結論される。