Expression and functional analysis of hyaluronan-degrading molecule HYBID and its role in tissue destruction and repair

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ヒアルロン酸（HA）は全身臓器に普遍的に存在して組織の恒常性維持に働く重要な細胞外マトリックス成分である。我々は新規のHA分解酵素HYBID（Hyaluronan-binding protein involved in hyaluronan depolymerization）を見い出したが（Proc Natl Acad Sci USA 110:5612-5617, 2013）、その後HYBIDと約50%のホモロジーを有するTMEM2（Transmembrane protein 2）が報告された。本年度の研究では、変形性膝関節症（膝OA）の関節軟骨におけるHYBIDとTMEM2の絶対的mRNAコピー数を調べ、HYBIDはOA関節軟骨で正常関節軟骨より7.1倍、OA関節軟骨でのTMEM2より2.4倍高く発現するのに対し、TMEM2発現レベルはOAと正常軟骨組織間で有意な差がないことを示すとともに、同様なデータを免疫染色で証明した。培養OA関節軟骨細胞でのHA分解活性はsiRNAでHYBIDをノックダウンした際にのみ消失し、濃度依存的にIL-6刺激でHYBID発現は亢進した。また、HYBID発現はTNF-α刺激でも軽度発現亢進し、IL-6とTNF-αの共刺激で相加的に発現亢進した。IL-1α刺激ではsoluble IL-6 receptor（sIL-6R）の産生亢進を伴わないため、IL-1α + sIL-6R刺激で発現亢進を認めた。一方、TMEM2発現はIL-6を含めた10種類の炎症性メディエータで全く発現亢進せず、恒常的に発現することが証明された。以上のデータより、TMEM2とは対照的に、HYBIDは明らかなHA分解活性を有し、IL-6などの炎症性サイトカインで発現亢進したHYBIDはOA関節軟骨組織におけるHA分解に中心的な役割を果たすことが示唆された。