课题基金 / 基金详情

活性型コンフォメーションに構造規制されたHIVプロテアーゼ阻害剤の分子設計

活性型コンフォメーションに構造規制されたHIVプロテアーゼ阻害剤の分子設計
HIV蛋白酶抑制剂的分子设计在结构上调节为活性构象
批准号：
07457550
负责人：
木曽 良明
金额：
$4.86万
依托单位：
Kyoto Pharmaceutical University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for General Scientific Research (B)
财政年份：
1995
资助国家：
日本
项目状态：
已结题
起止时间：
1995 至 --
来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-07457550/
关键词：
プロテアーゼ阻害剤アスパラギン酸プロテアーゼ基質遷移状態誘導体ペプチド合成ドラッグデザインリ-ドオプチマイゼーション分子設計効率的固相合成法

项目摘要

项目成果

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中文摘要
翻译
我々は,HIVプロテアーゼの阻害剤を基質遷移状態概念を基盤として分子設計を行ない,酵素阻害の最小阻害活性部位の探索や高い酵素阻害活性を持つキノスタチン(KNI)-272の合成に成功した.これは,酵素の反応機構に着目し,活性中心の基質遷移状態のコンフォメーションを固定したミミックをデザインするという新しく論理的な方法によるところが大きい.この方法を更に発展させて,HIVプロテアーゼとそのアナログを合成し,基質や阻害剤と複合体を形成して相互作用の解析を物理化学的手段を用いて行い,基質,阻害剤分子単独のコンフォメーションと,複合体形成時のコンフォメーションとの詳細な比較解析を行った.そして酵素と阻害剤の相互作用に関する分子認識を基盤として活性型コンフォメーションに構造規制された阻害剤の分子設計を行い,さらに分子量の小さい阻害剤ジペプチド誘導体KNI-413とKNI-549を合成した.HIVプロテアーゼ誘導体の合成に関しては,HIV-1プロテアーゼは2つのシステインを含んでおり3次元構造からこれらはジスルフィド結合をしていないことがわかっているので,システインをイソステリックなアミノ酸に変換した誘導体をわれわれの開発した効率的固相法とChemical Ligation法を用いて合成した.また,基質との相互作用に関与している25位アスパラギン酸をイソステリックなアミノ酸に変換した誘導体も合成した.
英文摘要
我々は,HIVプロテアーゼの阻害剤を基質遷移状態概念を基盤として分子設計を行ない,酵素阻害の最小阻害活性部位の探索や高い酵素阻害活性を持つキノスタチン(KNI)-272の合成に成功した.これは,酵素の反応機構に着目し,活性中心の基質遷移状態のコンフォメーションを固定したミミックをデザインするという新しく論理的な方法によるところが大きい.この方法を更に発展させて,HIVプロテアーゼとそのアナログを合成し,基質や阻害剤と複合体を形成して相互作用の解析を物理化学的手段を用いて行い,基質,阻害剤分子単独のコンフォメーションと,複合体形成時のコンフォメーションとの詳細な比較解析を行った.そして酵素と阻害剤の相互作用に関する分子認識を基盤として活性型コンフォメーションに構造規制された阻害剤の分子設計を行い,さらに分子量の小さい阻害剤ジペプチド誘導体KNI-413とKNI-549を合成した.HIVプロテアーゼ誘導体の合成に関しては,HIV-1プロテアーゼは2つのシステインを含んでおり3次元構造からこれらはジスルフィド結合をしていないことがわかっているので,システインをイソステリックなアミノ酸に変換した誘導体をわれわれの開発した効率的固相法とChemical Ligation法を用いて合成した.また,基質との相互作用に関与している25位アスパラギン酸をイソステリックなアミノ酸に変換した誘導体も合成した.
期刊论文(7)
专著(0)
科研奖励(0)
会议论文
Kenichi Akaji: "Efficient synthesis of alamethicin F-30 using a chloro imidazolidium coupling reagent, CIP." Tetrahedron Letters. 36. 9341-9344 (1995)
Kenichi Akaji：“使用氯咪唑啉偶联剂 CIP 有效合成阿拉甲星 F-30。”
DOI： --
发表时间：
期刊：
影响因子： --
作者： []
通讯作者：
Yoshiaki Kiso: "Design and synthesis of HIV protease in hibitors containing allophenylnorstatine as a transition-state mimic." Adv. Exp. Med. Biol.362. 413-423 (1995)
Yoshiaki Kiso：“在含有异苯基去甲他汀作为过渡态模拟物的抑制剂中设计和合成 HIV 蛋白酶。”
DOI： --
发表时间：
期刊：
影响因子： --
作者： []
通讯作者：
木曽,良明: "ウイルス蛋白プロセッシングの阻害,HIVプロテアーゼインヒビター" Mebio. 12. 78-86 (1995)
Kiso, Yoshiaki：“病毒蛋白加工的抑制，HIV 蛋白酶抑制剂”Mebio 12. 78-86 (1995)。
DOI： --
发表时间：
期刊：
影响因子： --
作者： []
通讯作者：
M. Sugawara: "Absorption of new HIV-1 protease inhibitor, KNI-272, after intraduodenal and intragastric administrations to rats: Effect of solvent." Biopharmaceut. Drug Disp.16. 269-277 (1995)
M. Sukawara：“对大鼠进行十二指肠内和胃内给药后，新型 HIV-1 蛋白酶抑制剂 KNI-272 的吸收：溶剂的影响。”
DOI： --
发表时间：
期刊：
影响因子： --
作者： []
通讯作者：
共 6 条
    難病克服をめざしたアミロイド形成阻害ペプチドの合成研究
    • 批准号：
      08F08454
    • 项目类别：
      Grant-in-Aid for JSPS Fellows
    • 资助金额：
      $0.38万
    • 财政年份：
      2008
    • 负责人：
      木曽 良明
    • 依托单位：
      Kyoto Pharmaceutical University
    コロナウイルスプロテアーゼペプチドミメティック阻害剤の構造活性相関研究
    • 批准号：
      07F07457
    • 项目类别：
      Grant-in-Aid for JSPS Fellows
    • 资助金额：
      $1.47万
    • 财政年份：
      2007
    • 负责人：
      木曽 良明
    • 依托单位：
      Kyoto Pharmaceutical University
    有機合成化学を基盤とする難病克服をめざした創薬化学研究
    • 批准号：
      06F06455
    • 项目类别：
      Grant-in-Aid for JSPS Fellows
    • 资助金额：
      $1.47万
    • 财政年份：
      2006
    • 负责人：
      木曽 良明
    • 依托单位：
      Kyoto Pharmaceutical University
    アスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤の医薬化学研究
    • 批准号：
      05F05437
    • 项目类别：
      Grant-in-Aid for JSPS Fellows
    • 资助金额：
      $1.54万
    • 财政年份：
      2005
    • 负责人：
      木曽 良明
    • 依托单位：
      Kyoto Pharmaceutical University
    海外基金