造血前駆細胞からストローマ細胞への作用:HTK受容体結合因子の機能解析

造血祖细胞对基质细胞的影响：HTK受体结合因子的功能分析

• 批准号: 09877210
• 负责人: 須田 年生
• 金额: $ 1.47万
• 依托单位: Kumamoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Exploratory Research
• 财政年份: 1997
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1997 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-09877210/
• 关键词: 赤血球前駆細胞; ストローマ細胞; HTK受容体; HTK結合因子(HTKL); 赤血球増加; C(-)HTK

造血細胞は、骨髄ストローマ細胞からの作用を受けて、増殖分化が制御されている。ストローマ細胞には、可溶性の増殖因子のほかに、膜結合型の増殖因子が発現されていて、造血細胞の受容体に作用することが明らかにされている。いままで、幹細胞/ストローマ細胞の相互作用はストローマ細胞から幹細胞への刺激伝達を中心に考えられてきたが、本研究は、ストローマ細胞側へもなんらかの刺激が入っているのではないかという仮説を提出し、われわれがクローニングしたHTKチロシンキナーゼ受容体と結合因子(HTKL)を材料として検討した。赤血球前駆細胞上のHTK受容体が、ストローマ細胞上のHTKLと結合することにより、HTK受容体のみならず、HTKLのチロシンリン酸化を誘導することを見い出した。HTKL遺伝子をマウスストローマ細胞株MS-5に導入し、造血前駆細胞と共培養すると、ベクターのみを導入したMS-5との共培養に比し、約3倍の細胞数の増加を認め、しかもその増加分は、赤芽球増加によるものであった。そこで、両方向のシグナルのうち、どちらが重要であるかを明かにするために、HTKLファミリーに共通するC末側のドメインを欠失したC(-)HTKLを作成し、ストローマ細胞の機能変化を検討した。その結果、C(-)HTKLはHTKをリン酸化するものの、赤芽球の増殖は誘導しないことが明かとなった(C(-)HTKLはチロシン残基を欠失するため、リン酸化はみられない)。このことから、HTKL-HTKの結合により、ストローマ側に入るシグナルが重要であることが明かとなり、細胞系列特異的な造血の場がクローズアップされた。今後、ストローマ細胞からの増殖因子産生、接着分子、インテグリンの発現の変化を解析し、造血支持の機構を検討する予定である。

The action of hematopoietic cells ら and bone marrow ストロ and cells ら を is controlled by けて, proliferation and differentiation が and されて る る る. ス ト ロ ー マ cells に は, soluble の raised colonization factor の ほ か に, membrane type の raised colonization factor が 発 now さ れ て い の て, hematopoietic cells subjected to let body に す る こ と が Ming ら か に さ れ て い る. い ま ま で, stem cells / ス ト ロ ー マ cells の interaction は ス ト ロ ー マ cells か ら stem cells へ の stimulus 伝 da を center に exam え ら れ て き た が, this study は, ス ト ロ ー マ cell side へ も な ん ら か の stimulus が into っ て い る の で は な い か と い う 仮 said を し, わ れ わ れ が ク ロ ー ニ ン グ し た HTK チ ロ シ ン キ ナ ー Youdaoplaceholder0 acceptor と binding factor (HTKL)を material と て検 て検 for た た. Red blood cell before 駆 cells の HTK let body が, ス ト ロ ー マ cells の HTKL と combining す る こ と に よ り, HTK is let の み な ら ず, HTKL の チ ロ シ ン リ ン acidification induced す を る こ と を see い out し た. HTKL posthumous son 伝 を マ ウ ス ス ト ロ ー マ cell lines - 5 MS に と 駆 before import し, hematopoietic cells co-culture す る と, ベ ク タ ー の み を import し た MS - 5 と の trained に than し, about 3 times の cell Numbers is の raised を confess め, し か も そ の raised points は, red gemmule raised additional に よ る も の で あ っ た. そ こ で, struck the direction の シ グ ナ ル の う ち, ど ち ら が important で あ る か を Ming か に す る た め に, HTKL フ ァ ミ リ ー に common す る C at the end of the lateral の ド メ イ ン を owe lost し た C (-) HTKL を し, consummate ス ト ロ ー の マ cells function - the を beg し 検 た. そ の results, C (-) HTKL は HTK を リ ン acidification す る も の の, red gemmule の raised colonization は induced し な い こ と が Ming か と な っ た (C (-) HTKL は チ ロ シ ン residues を owe lost す る た め, リ ン acidification は み ら れ な い). こ の こ と か ら, HTKL HTK の combining に よ り, ス ト ロ ー マ side に る シ グ ナ ル が important で あ る こ と が Ming か と な り, cell series of specific な hematopoietic の が ク ロ ー ズ ア ッ プ さ れ た. In the future, ス ト ロ ー マ cells か ら の raised yield factor, then the molecular, イ ン テ グ リ ン の 発 is の - analytical し を and hematopoiesis support の institutions を beg す 検 る designated で あ る.

项目成果

Inada,T.: "Selective expression of the receptor tyrosine kinase,HTK,on human erythroid progenitor cells" Blood. 89. 2757-2765 (1997)

Inada,T.：“受体酪氨酸激酶 HTK 在人红系祖细胞上的选择性表达”血液。

Yano M: "Expression and function of murine receptor tyrosine kinases,TIE and TEK in hemtopoietic stem cells." Blood. 89. 4317-4326 (1997)

Yano M：“小鼠受体酪氨酸激酶、TIE 和 TEK 在造血干细胞中的表达和功能。”

Correll PH.: "Deregulated inflammatory response in mice lacking the STK/RON receptor tyrosine kinase." Gene & Function. 1. 69-83 (1997)

Correll PH.：“缺乏 STK/RON 受体酪氨酸激酶的小鼠的炎症反应失调。”

HiraO A: "Translocation of the Csk homologous kinase(Chk/Hyl)controls activity of CD36-anchored Lyn tyrosine in thrombin-stimulated platelets." EMBO J. 16. 2342-2351 (1997)

HiraO A：“Csk 同源激酶 (Chk/Hyl) 的易位控制了凝血酶刺激的血小板中 CD36 锚定的 Lyn 酪氨酸的活性。”

Sakamoto O: "Role of macrophage-stimulating protein and its receptor, RON tyrosine kinase, in ciliary motility." J.Clin.Invest.99. 701-709 (1997)

Sakamoto O：“巨噬细胞刺激蛋白及其受体 RON 酪氨酸激酶在纤毛运动中的作用。”