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合成ムラミルペプチドによる低毒性リピドA類縁体の生体反応調節(BRM)作用の増強

合成胞壁酰肽增强低毒脂质 A 类似物的生物反应调节 (BRM) 作用

基本信息

批准号：
63570193
负责人：
高田春比古
金额：
$ 1.28万
依托单位：
Osaka University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for General Scientific Research (C)
财政年份：
1988
资助国家：
日本
起止时间：
1988 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

細菌内毒素(LPS)ないしはその活性中心であるリピドAの抗腫瘍作用を医療に応用することを最終目標として、低毒性のLPSならびにリピドAの合成類縁体を供試し、MDPとの併用により、生体反応調節(BRM)作用を増強する条件を検討した。その結果、1.C3H/HeNマウスにMDPを静注後、4時間目に内毒素を静注すると、内毒素単独投与群に比較して、腫瘍壊死因子(TNF)、インターフェロン-α/β(IFN-α/β)ならびにインターロイキン6(IL-6)の血中レベルが著しく上昇した。2.同条件下で、低毒性の合成リピドA前駆体(LA-14-PP)は内毒素活性の強いE.coli型合成リピドA(LA-15-PP)と同程度ないしより強い上記サイトカイン類誘導作用を示した。しかし、LA-14-PPはガラクトサミン負荷マウスに対して、LA-15-PPと同程度の致死毒性を示すという問題点を残している。3.Bacteroides属のLPSは低毒性であることが知られている。そこでB.intermediusよりいくつかの方法でLPSを調製し、それらの化学ならびに生物学的性質を比較検討した。その結果、フェノール・クロロホルム・石油エーテル混液(PCP)で抽出したLPSは、同菌より通常の熱フェノール・水抽出したLPSに比較して、収率、純度の両面で優れていた。しかも同LPSは、E.coliLPSに比較して、ガラクトサミン負荷マウスに対する致死毒性が1/100以下でありながら、サイトカイン類誘導能は同程度であった。4.Bacteroides属のLPSは、MDP前投与マウスに致死的なアナフィラキシー様反応を惹起することがある。しかし、LPSを電気透析後、トリエチルアンモニウム塩化すると、他の生物活性の減弱を伴わずに、アナフィラキシ一様反応惹起作用が消失することが明らかになった。以上の成績を踏まえて、今後、より副作用の弱いMDP誘導体とBacteroidesLPSとを併用して、抗腫瘍活性を検討したいと考えている。

The anti-tumor effect of LPS in the active center of LPS was investigated for the ultimate purpose of medical application. The synthetic metabolites of LPS with low toxicity and LPS A were tested. The conditions for enhancing the effect of MDP and BRM were discussed. 1. C3H/HeN ratio increased significantly after MDP injection, 4 hours after endotoxin injection, compared with group endotoxin alone, TNF, IFN-α/β and IL-6 levels increased significantly. 2. Under the same conditions, LA-14-PP, A low toxicity synthetic precursor, showed strong E.coli type A(LA-15-PP) induction of endotoxin activity to the same extent as LA-14-PP. LA-14-PP has been shown to have the same lethal toxicity as LA-15-PP. 3. Bacteroides belongs to LPS with low toxicity. A comparative study of LPS modulation, chemistry and biological properties is presented. The results showed that the extraction of LPS from PCP was superior in yield and purity compared with that of LPS from PCP. Compared with LPS and E. coli LPS, the lethal toxicity is less than 1/100 of that of LPS and E. coli LPS. 4. Bacteroides genus LPS, MDP pre-injection and post-injection of lethal drugs After LPS is electrodialyzed, its biological activity is reduced, and its effect is eliminated. The above results are discussed in detail in the future. The side effects of MDP inducer, Bacteroides LPS, and anti-tumor activity are discussed in detail.