TL抗原遺伝子とT細胞分化異常、白血病発生

TL抗原基因、T细胞分化异常与白血病发生

• 批准号: 05152157
• 负责人: 小幡 裕一
• 金额: $ 3.2万
• 依托单位: Aichi Cancer Center Research Institute
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Cancer Research
• 财政年份: 1993
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1993 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-05152157/
• 关键词: マウスTL抗原; MHCクラスI分子; 遺伝子導入マウス; 白血病; T細胞; Notch-1; c-myc

マウスTL抗原は、MHCクラスI分子ではあるが、その発現は正常胸腺T細胞、腸上皮細胞及び白血病細胞に限られる。TL遺伝子導入マウスの1系統は、胸腺の発育異常を起こしT細胞分化がgammadelta経路に偏向し、さらに白血病を発症する。本研究の目的は、TL遺伝子導入マウスの解析を中心に白血病の発症機序並びに正常T細胞の分化機構を解明することであり、今年度は以下の結果が得られた。1.白血病発症におけるTL抗原発現の意義:TL遺伝子導入マウスでは、TL抗原の大量発現がT細胞の分化異常を引き起こし、癌化のターゲットになるgammadelta細胞群を増大させたと考えられる。新たに作出した十数系統の遺伝子導入マウスの解析を行い、白血病を発症するマウス以外のTL遺伝子導入マウスでも、gammadeltaT細胞リセプター(TCR)を持つ細胞傷害性T細胞が高頻度で誘導される結果が得られた。このことから、胸腺でのTL抗原の発現が、T細胞分化をgammadelta経路に偏向させることが明らかになった。2.白血病発症に関与する遺伝的要因:分化異常から腫瘍発生に至る過程を明らかにするため、癌遺伝子および癌抑制遺伝子に焦点をあて経時的に検索した。c-mycとbcl-2の発現が、生後0日の胸腺で既に増大しており、これらが癌化の初期要因であることが示唆された。さらに、発症した白血病では、Notch-1の再構成と発現増大、pim-1の発現増大、内在性レトロウイルス遺伝子の転座が観察され、これらが癌化の後期要因と考えられた。3.ヒトTL様抗原:TL抗原を認識する細胞傷害性T細胞の解析から、TL抗原が抗原提示分子として機能することが示唆された。抗原ペプチドと結合しTCRに提示する領域に焦点をあて、TL抗原の配列を基にプローブを作成し、ヒトの胸腺及び腸のRT-PCR産物の解析およびcDNAライブラリーの検索を開始した。

TL antigen, MHC I molecule, and development of normal thymic T cells, intestinal epithelial cells and leukemia cells are limited. TL gene introduction into the 1 system, thymus development abnormalities, T cell differentiation, gammadelta pathway bias, and leukemia development The aim of this study was to elucidate the mechanism of leukemia development and differentiation of normal T cells by introducing TL gene into the tumor cells. 1. The significance of TL antigen expression in leukemia development:TL gene introduction, TL antigen expression, T cell differentiation abnormality, cancer and tumor development, gammadelta cell population growth. The results showed that there was a high frequency of induction of cytotoxic T cells in the presence of gammadelta T cell receptor (TCR). The expression of TL antigen in thymus and the differentiation of T cells in gammadelta pathway 2. The key causes of inheritance related to the development of leukemia: abnormal differentiation, the process leading to tumor development, and the focus on cancer inheritance and cancer-suppressing inheritance are constantly being explored. The expression of c-myc and bcl-2 in thymus increased on day 0 after birth. In leukemia, the development of Notch-1 and pim-1 is increasing, and the intrinsic expression of leukemia gene is increasing. 3. TL antigen:TL antigen recognition, cytotoxic T cell analysis, TL antigen detection, molecular function detection Antigen binding and TCR prompt domain focus, TL antigen alignment, RT-PCR product analysis and cDNA sequencing

项目成果

Sekido,Y.: "Recombinant human stem cell factor mediates chemotaxis of small-cell lung cancer cell lines aberrantly expressing the c-kit protooncogene." Cancer Res.53. 1709-1714 (1993)

Sekido, Y.：“重组人类干细胞因子介导异常表达 c-kit 原癌基因的小细胞肺癌细胞系的趋化性。”

Taguchi,O.: "Tissue-specific suppresser T cells involved in self tolerance are activated extrathymically by self antigens." Immunology. (in press). (1994)

Taguchi,O.：“参与自我耐受的组织特异性抑制性 T 细胞被自身抗原从胸腺外激活。”

Morita,A.: "TL-antigen as a transplantation antigen recognized by TL-restricted clytotoxic T cells." J.Exp.Med.179. 777-784 (1994)

Morita,A.：“TL 抗原作为被 TL 限制性细胞毒性 T 细胞识别的移植抗原。”

Watanabe,H.: "Generalized expansion of extrathymic T cells in various immune organs of TL-transgenic mice." Biomed.Res.14. 273-288 (1993)

Watanabe,H.：“TL 转基因小鼠的各种免疫器官中胸腺外 T 细胞的普遍扩增。”

Obata,Y.: "The structure,function and evolution of mouse TL genes,nonclassical cass I genes of the major histocompatibility complex." Proc.Natl.Acad.Sci.,U.S.A.(in press). (1994)

Obata,Y.：“小鼠 TL 基因、主要组织相容性复合体的非经典 cas I 基因的结构、功能和进化。”