TL抗原遺伝子とT細胞分化異常、白血病発生

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マウスTL抗原は、主要組織適合抗原クラス1分子ではあるが、正常での発現は胸腺細胞および腸上皮細胞に限られ、また特定のマウス系では白血病の癌関連抗原として発現される。TL抗原の機能を明らかにする目的で、TL遺伝子導入マウスの作出と解析を行ってきた。遺伝子導入マウスの1系統は、大量のTL抗原を胸腺に発現し、T細胞の分化異常を起こし、さらに高頻度でγδT細胞型白血病を発症する。本研究では遺伝子導入マウスの解析を中心に、TL分子の機能、白血病の発祥機序ならびに正常T細胞の分化機構を解明することを試み、以下の結果を得た。(1)本系のみならず、他のTL遺伝子導入マウス系統でもT細胞の分化がγδ経路へ偏向していることを明らかとし、導入TL遺伝子の発現が白血病発生の最初のステップであるT細胞分化異常の原因であることを示す確証を得た。(2)白血病の発症には、c-myc、bcl-2およびpim-1の発現増大と内在性レトロウイルスの新たな染色体への挿入の複数の遺伝子の変異が関与することが示された。これらの異常に加えて、細胞の分化を決定すると報告されているNotch-1遺伝子の発現異常も白血病の発症に関与することを示唆する結果を得た。すなわち、Notch-1の正常サイズの転写産物の発現が増大するとともに、Notch-1遺伝子内へのマウスIAPレトロポゾンの挿入によりNotch-1の異常転写産物が産生されることを観察した。(3)ヒトTL様遺伝子の同定を目的として、マウスTL遺伝子に特異的な配列に基づき作成したDNAプライマーを用い、ヒト大腸上皮細胞のRNAを材料にRT-PCRを行った。小腸と大腸の上皮細胞および胸腺に特異的に発現する新規の遺伝子に由来するPCR産物が検出された。全長cDNAを単離するため、PCR産物をプローブとして大腸上皮細胞cDNAライブラリーの検索を行っている。