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アスパラギン酸プロテアーゼ活性中心をターゲットとしてデザインされた阻害剤の開発

アスパラギン酸プロテアーゼ活性中心をターゲットとしてデザインされた阻害剤の開発
开发针对天冬氨酸蛋白酶活性中心的抑制剂
批准号：
10163240
负责人：
木曽 良明
金额：
$1.66万
依托单位：
Kyoto Pharmaceutical University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
财政年份：
1998
资助国家：
日本
项目状态：
已结题
起止时间：
1998 至 --
来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-10163240/
关键词：
アスパラギン酸プロテアーゼHIVプロテアーゼ阻害剤ペプチドミメティック抗ウイルス薬ドラッグデザイン酵素活性中心ペプチド合成酵素・阻害剤複合体

项目摘要

项目成果

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我々は,酵素分子活性中心の基質遷移状態のコンフォメーションを固定したミミックをデザインするという新しく論理的な方法を用いてキノスタチン(KNI)-272をはじめとする高活性高選択性阻害剤を合成することに成功した.この有用な方法を,細胞内およびウイルスプロテアーゼ阻害剤のデザインに応用し,基質遷移状態誘導体と酵素の相互作用の解析から阻害剤を分子設計し,それに基づいてペプチドミミックを合成し,メカニズムの明確なプロテアーゼ阻害剤開発の一般的方法論を確立することを本研究の目的とした.また本研究によってカテプシンDなどの細胞内ならびにウイルスプロテアーゼの蛋白分解反応の分子機構を解明をめざした.HIVプロテアーゼとその誘導体として,チオエーテル置換誘導体,ジスルフィド結合架橋により共有結合したダイマー酵素も合成した.阻害剤は遷移状態誘導体の概念に基づいてプロテアーゼに特徴的な基質の切断部位Leu-ProおよびLeu-Val(Pl-Pl′)のアミド結合をイソステリックな還元型[CH_2-NH],ヒドロキシエチレン型[CHOH-CH_2],ジヒドロキシエチレン型[CHOH-CHOH]等に変換し,各基質遷移状態誘導体を合成した.また,阻害剤の低分子化も試みてジペプチド阻害剤も合成した.合成した各種プロテアーゼ阻害剤の合成プロテアーゼ誘導体に対する活性を測定したところ,KNI-272や,抗HIV薬として認可されているサキナビル,リトナビル,インジナビルは,野生型酵素を阻害したが,合成酵素誘導体に対しては阻害作用が弱かった.一方,新規小分子型阻害剤KNI-241は,野生型,合成誘導体全てに対して強い阻害活性を示すという興味深い結果を得た.
期刊论文(6)
专著(0)
科研奖励(0)
会议论文
Yoshiaki Kiso: "Synthesis of HIV protease analogs and inhibitors." Proc.7th Akabori Conf. : Jpn.-Ger.Symp.Peptide Chemistry. 46-49 (1998)
Yoshiaki Kiso：“HIV 蛋白酶类似物和抑制剂的合成。”
DOI： --
发表时间：
期刊：
影响因子： --
作者： []
通讯作者：
木曽良明: "エイズ治療薬としてのHIVプロテアーゼ阻害剤の開発.-基質遷移状態に基づく分子設計-" 蛋白質 核酸 酵素. 43・6. 725-733 (1998)
木曾义明：“艾滋病毒蛋白酶抑制剂的开发。-基于底物过渡态的分子设计-”蛋白质核酸酶 43・6（1998）。
DOI： --
发表时间：
期刊：
影响因子： --
作者： []
通讯作者：
Daron I.Freedberg: "Flexibility and function in HIV protease : Dynamics of the HIV-1 protease bound to the asymmetric inhibitor kynostatin 272 (KNI-272)." J.Am.Chem.Soc.120・31. 7916-7923 (1998)
Daron I.Freedberg：“HIV 蛋白酶的灵活性和功能：与不对称抑制剂 kynostatin 272 (KNI-272) 结合的 HIV-1 蛋白酶的动力学。”J.Am.Chem.Soc.120·31。 1998）
DOI： --
发表时间：
期刊：
影响因子： --
作者： []
通讯作者：
木曽良明: "プロテアーゼ阻害剤とその耐性機序." 診断と治療. 86・4. 542-546 (1998)
木曾义明：“蛋白酶抑制剂及其耐药机制。”86・4（1998）。
DOI： --
发表时间：
期刊：
影响因子： --
作者： []
通讯作者：
共 6 条
    難病克服をめざしたアミロイド形成阻害ペプチドの合成研究
    • 批准号：
      08F08454
    • 项目类别：
      Grant-in-Aid for JSPS Fellows
    • 资助金额：
      $0.38万
    • 财政年份：
      2008
    • 负责人：
      木曽 良明
    • 依托单位：
      Kyoto Pharmaceutical University
    コロナウイルスプロテアーゼペプチドミメティック阻害剤の構造活性相関研究
    • 批准号：
      07F07457
    • 项目类别：
      Grant-in-Aid for JSPS Fellows
    • 资助金额：
      $1.47万
    • 财政年份：
      2007
    • 负责人：
      木曽 良明
    • 依托单位：
      Kyoto Pharmaceutical University
    有機合成化学を基盤とする難病克服をめざした創薬化学研究
    • 批准号：
      06F06455
    • 项目类别：
      Grant-in-Aid for JSPS Fellows
    • 资助金额：
      $1.47万
    • 财政年份：
      2006
    • 负责人：
      木曽 良明
    • 依托单位：
      Kyoto Pharmaceutical University
    アスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤の医薬化学研究
    • 批准号：
      05F05437
    • 项目类别：
      Grant-in-Aid for JSPS Fellows
    • 资助金额：
      $1.54万
    • 财政年份：
      2005
    • 负责人：
      木曽 良明
    • 依托单位：
      Kyoto Pharmaceutical University
    海外基金