アポトーシス刺激伝達系におけるASK1ならびにASK2の解析

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アポトーシスは、免疫システムの維持に最も重要な細胞機能メカニズムのひとつである。本研究の大きな目的は、ASK1(Apoptosis Signal-regulating Kinase 1)を介したアポトーシスシグナル伝達経路を明らかにすることにより、免疫システムにおけるアポトーシスの細胞内分子機構解明に努めるものであり、本年度は特にASK1結合蛋白質によるASK1活性化機構の解析を進めた。(1) ASK1抑制性制御分子としてのチオレドキシンの同定:ASK1活性化の分子機構を明らかにする目的で、酵母two-hybridシステムを用いASK1結合タンパク質の解析を行ったところ、酸化還元(レドックス)タンパク質、チオレドキシン(Trx)がASK1のN末端に直接結合することを見いだし、チオレドキシンがASK1の特異的抑制因子として活性酸素種によるASK1活性化を介したアポトーシスにおける負の制御機構に寄与していることを明らかにした。(2) ASK1活性化制御分子としてのTRAF2の同定:TNFのシグナル伝達分子であるTRAF2の直接的なエフェクター分子としてのASK1の可能性について検討を行なったところ、TRAF2はASK1に結合するとともにASK1を活性化し、TNFシグナル伝達におけるJNK pathwayにおいてTRAF2-ASK1経路がたいへん重要な位置を占めることが明らかにされた。(3) ASK1活性化制御分子としてのDaxxの同定:Fasからのシグナル伝達分子DaxxとASK1の関連性について検討したところ、DaxxはASK1に結合するとともにASK1を活性化し、Fasシグナル伝達におけるJNK pathwayにおいてDaxx-ASK1経路が生理的役割を持つことが明らかにされた。以上のように本年度はASK1活性制御分子メカニズムとしてひとつの抑制因子とふたつの活性化因子の同定に成功した。今後はこれらの分子機構を介したシグナル伝達が免疫システムにおけるアポトーシスにどのように関わっているかを生体内で明らかにする必要がある。