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転写調節による造血分化制御

通过转录调控控制造血分化

基本信息

批准号：
10181102
负责人：
仲野徹
金额：
$ 125.5万
依托单位：
Osaka University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
财政年份：
1998
资助国家：
日本
起止时间：
1998 至 2001
项目状态：
已结题

项目摘要

マウス胚性幹細胞から血液細胞への分化誘導法と、テトラサイクリンによるコンデイショナル遺伝子発現系を組み合わせて、GATA-2の機能解析をおこなった。その結果、GATA-2は未分化な造血前駆細胞の増殖を亢進させること、また赤血球・巨核球への分化を促進することがあきらかになった。また、GATA-1の機能ドメインを解析するために、GATA-1ノックダウンマウスの致死性をGATA-1遺伝子の発現制御領域制御下に種々のGATA-1変異体を発現するトランスジェニックマウスにより相補する実験をおこなった。その結果、Cフィンガー,Nフィンガーは両方とも個体レベルでのGATA-1機能に必須であることがあきらかになった。mi遺伝子座がコードするbasic-helix-loop-helix leucine zipper型転写因子(MITF)はbasic domainの1アミノ酸の異常では抑制性の機能をもつのに対し、大半のアミノ酸を欠損することであらゆる機能を失った。また、MITFと結合するタンパク質としてzinc finger domainをもつMAZRを単離した。MAZRはマスト細胞で高発現しているプロテアーゼ遺伝子の転写活性をMITFと相乗的に高めていた。また、骨芽細胞分化、破骨細胞分化、骨形成におけるCbfa1の機能およびB細胞分化におけるBach1の機能を明らかにした。AML1の成体における機能を明らかにするため、AML1のコンディショナル・ノックアウトマウスを作製し、T細胞特異的AML1欠損マウスおよびB細胞特異的AML1欠損マウスの解析を行った。T細胞特異的AML1欠損マウスは著しい胸腺低形成を示し、CD4,8陰性(DN)分画内ではCD25陽性CD44陰性(DN3)分画に細胞が蓄積し、それ以降の分化が抑制されていた。また、B細胞特異的AML1欠損マウスにおいてもB細胞の分化障害を認めた。以上のように、種々の血液細胞系列における転写因子の機能を明らかにすることができた。

Embryonic stem cell differentiation induction, differentiation, differentiation As a result, GATA-2 promotes the proliferation of undifferentiated hematopoietic cells and the differentiation of erythrocytes and megakaryocytes. The function of GATA-1 is analyzed, and the lethality of GATA-1 is analyzed. The development of GATA-1 gene is controlled by the control field. The development of GATA-1 variant is complemented by the development of GATA-1 gene. GATA-1 function is required for individual The basic helix-loop-helix leucine zipper type write factor (MITF) is a function of suppressing the abnormality of 1-amino acid in the basic domain, and most of the amino acid is deficient. MITF and ZINC finger domain may be separated from each other. MAZR has a high level of activity in cells and MITF has a high level of activity. The function of Cbfa1 and the function of Bach1 in bone bud differentiation, osteoclast differentiation and bone formation are clearly defined. AML1 adult function analysis, AML1 control, T-cell specific AML1 deficiency analysis, and B-cell specific AML1 deficiency analysis T cell-specific AML-1 deficiency was detected in thymogenesis, CD4,8-negative (DN), CD25-positive, CD44-negative (DN3), and accumulation of T cell-specific AML-1 cells was detected in thymogenesis, CD4,8-negative (DN), CD44-negative (DN3), CD25-positive, CD44-negative (DN3), and CD25-positive cells were detected in thymogenesis. B-cell specific AML-1 deficiency is recognized as a barrier to B cell differentiation. The function of the above-mentioned blood cell series is clear.