新しい骨代謝調節因子としてのナトリウム利尿ペプチドファミリーの分子機構の解明

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(1)BNP遺伝子過剰発現トランスジェニックマウスを用いたナトリウム利尿ペプチドファミリーの骨軟骨代謝調節因子としての意義の検討:BNP遺伝子過剰発現トランスジェニックマウスでは、体幹・四肢・指趾の著明な伸長を認められた。軟X線撮影にてBNP遺伝子過剰発現トランスジェニックマウスでは、椎体と長管骨の著しい長軸方向の伸長が認められた。一方、頭蓋・顔面骨には明らかな変化は認められなかった。組織学的検討によりBNP遺伝子過剰発現トランスジェニックマウスは、成長板軟骨の増殖層・肥大軟骨層の増大を示し、軟骨細胞の増殖が観察された。以上より、BNPは内軟骨性骨化促進作用を有する新しい骨軟骨代謝調節因子であることが示唆された。(2)器官培養系を用いたナトリウム利尿ペプチドファミリーの内軟骨性骨化促進作用の検討:胎生16日のマウス胎仔より摘出した脛骨を回転培養法により6日間培養し、ナトリウム利尿ペプチドの添加による変化を検討した。ANPあるいはCNPの添加により骨の長軸方向への伸長促進が認められ、CNPがANPの10倍以上強力であった。組織学的検討により骨端軟骨部の増殖層および肥大化層の増大、伸長を示す内軟骨性骨化の促進が証明された。この伸長促進作用は膜型グアニル酸シクラーゼ阻害剤であるHS-142-1により完全に抑制された。ナトリウム利尿ペプチドのセカンドメッセンジャーであるcGMPの添加によっても同様に骨端軟骨の伸長促進を認めた。ノーザンブロット法により、胎生16日マウス胎仔の脛骨にナトリウム利尿ペプチド受容体GC-AおよびGC-BmRNAが検出された。以上より、ナトリウム利尿ペプチドファミリーは、骨軟骨に存在する主にGC-Bに直接作用することにより内軟骨性骨化を促進することが示唆された。