免疫細胞におけるMAPキナーゼの新規抑制機構

免疫细胞中MAP激酶的新抑制机制

• 批准号: 12051227
• 负责人: 緒方 正人
• 金额: $ 2.05万
• 依托单位: Osaka University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
• 财政年份: 2000
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2000 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-12051227/
• 关键词: チロシンホスファターゼ; MAPキナーゼ; リンパ球; リン酸化; 脱リン酸化; ERK; p38

異物の浸入に対して活性化される免疫反応は、生体防御に必要な一方、過剰反応は、様々な免疫病を引き起こす。従って、免疫シグナル伝達系の負の制御機構は極めて重要である。リンパ球に選択的に発現するチロシン脱リン酸化酵素(PTP)、LC-PTPによるMAPキナーゼ(MAPK)抑制機構について以下のを検討を行った。1)MAPKに対する特異性の検討:LC-PTPは、ERK、p38と結合し、これを抑制したが、JNKには、結合も抑制もしなかった。2)LC-PTPの発現調節機構の検討:初代マウスTリンパ球のTCR刺激後に、LC-PTPはタンパク、mRNAレベルで増加を認めた。3)LC-PTPのリン酸化機構の検討:初代マウスTリンパ球のTCR刺激後に、LC-PTPがERK依存的にリン酸化された。LC-PTPのThr66とSer93をAlaに置換すると殆どリン酸化は認めず、主要リン酸化部位と考えられた。この変異型LC-PTPはERK抑制作用が減弱することから、リン酸化に調節的な意義があると考えられた。4)LC-PTP発現細胞の検討:MAPKがリンパ球分化の制御に重要なことから、リンパ球の分化に伴うLC-PTPの発現レベルの変化を検討した。胸線では、CD4^-CD8-細胞から、CD4^+またはCD8^+細胞に至る全てでLC-PTPの発現を認めたが、CD4^-CD8^-の発現レベルが最も高かった。5)sem型p38MAPKノックインマウスの作成MAPKのsem型変異体がLC-PTPにより抑制されないことを見い出し、sem型p38をノックインしたマウスを作成した。このマウスはp38の抑制系が働かない状態となると考えられ、今後、MAPK抑制機構の生理的意義の解析に使用する。

The substance is immersed into the active immune response, the necessary side of the biological defense, the immune disease caused by the immune disease. The immune system is responsible for the safety of the imperial machinery. The selected enzyme (PTP), LC-PTP enzyme (MAPK) and MAP enzyme (Acidizyme) were detected by the inhibition mechanism. 1) MAPK specific antigens: LC-PTP, ERK, p38 antigens, antiviral inhibitors, JNK antigens, combinative antigens. 2) the operation of the LC-PTP system: after TCR stimulation, the LC-PTP response, the mRNA response, and the increase of the frequency. 3) the mechanism of LC-PTP acidification: after the stimulation of TCR, the acidification mechanism of LC-PTP, which is dependent on ERK. LC-PTP "Thr66" Ser93 "Ala" is critical for acidizing, and the main acidizing site is to be tested. The weak inhibition of LC-PTP ERK and the meaning of acidification. 4) LC-PTP cell differentiation: MAPK cell differentiation controls the differentiation of important cells and globules, along with LC-PTP cells. Chest lines, CD4 ^-CD8- cells, CD4 ^ +

项目成果

Yasuda,K., et.al.: "Serine 6 of LCK tyrosine kinase : a critical site for Lck myristoylation, membrane localization, and function in T lymphocytes."J.Immunol.. 165. 3226-3231 (2000)

Yasuda,K., et.al.：“LCK 酪氨酸激酶的丝氨酸 6：T 淋巴细胞中 Lck 肉豆蔻酰化、膜定位和功能的关键位点。”J.Immunol.. 165. 3226-3231 (2000)

Kosugi,A., et.al.: "Involvement of SHP-1 tyrosine phosphatase in TCR-mediated signaling pathways in lipid rafts : Targeting of activated SHP-1 to lipid rafts induces a defective function of LAT and impairs T cell activation after TCR engagement."Immunity.

Kosugi,A. 等人：“SHP-1 酪氨酸磷酸酶参与 TCR 介导的脂筏信号传导通路：将活化的 SHP-1 靶向脂筏会导致 LAT 功能缺陷，并在 TCR 后损害 T 细胞活化