受容体ノックアウトマウスとPETを用いた痛み受容メカニズムに関する研究

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近年様々な遺伝子改変動物が薬理学に応用され、多くの新しい知見が得られるようになっている。遺伝子ノックアウトマウスはその特異性が高くいままで薬理学的方法によって明らかにされてきた遺伝子産物の生体における機能をより明確にすることができる。痛み反応や攻撃性、ストレス反応や薬物依存など幾つかの神経系機能に関してより純系のマウスを作成する必要性がある。5世代以上C57B系マウスに交配し、遺伝的に均一なC57BマウスのヒスタミンH1,H2受容体ダブルノックアウトマウスを作成した。作成したH1,H2受容体ダブルノックアウトマウス、H1受容体遺伝子ノックアウトマウス・H2受容体ノックアウトマウスを用いてアロディニアなどの神経障害後の痛み受容においてもH1、H2受容体とも協調的に作用して痛みの受容促進に作用していることがわかった。さらにモルヒネによる鎮痛作用におけるH1受容体の役割についてH1受容体遺伝子ノックアウトマウスを用いて調べた。モルヒネがヒスタミンを遊離させてH1受容体を刺激してモルヒネ鎮痛作用を減弱させていることが示唆された。痛みの受容メカニズムにおけるオレキシンとヒスタミン作用の違いを明らかにした。オレキシンは覚醒反応を強力に惹起するが、脳内や脊椎内に投与するとモルヒネ様の鎮痛作用を起こした。中枢ヒスタミンはH1、H2受容体を介してオレキシンと同様に覚醒反応を起こすが、痛みの受容については促進させることから痛みの受容についてはオレキシンとは逆の作用を持っていることがわかった。各種ノックアウトマウスにおける脳内オレキシン濃度を測定したところ、H1受容体遺伝子ノックアウトマウスの身にオレキシン濃度の低下があり、オレキシンとH1受容体の関連が示唆された。