Funktion und Regulation exkretorischer Transportsysteme in der Blut-Hirn-Schranke und im Choroid Plexus

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Therapeutische Möglichkeiten zur Behandlung von ZNS-Erkrankungen werden durch die schlechte Hirngängigkeit vieler Wirkstoffe stark eingeschränkt. Eine Schlüsselrolle spielen dabei exkretorische ABC-Proteine, wie P-Glycoprotein (pgp, mdr1) und multidrug-resistance-related Proteine (Mrps). In vergleichenden biologischen Modellen aus niederen marinen Vertebraten (Gehirnkapillaren und Choroid Plexus des Killifisch und Hai werden im geplanten Projekt am Mount Desert Island Biological Laboratory, Maine, USA, Funktion und Regulation dieser Proteine untersucht. Diese Gewebe haben Modellcharakter für die Untersuchung von Transportprozessen in Säugetieren und bieten die Chance, Messungen an intakten Zellverbänden durchzuführen, während bei Säugern fast nur mit Einzelzellpräparationen gearbeitet werden kann. Mittels Immunfärbung und konfokalem Fluoreszenzimaging konnten bisher Anwesenheit und Funktion und pgp und Mrp2 beim Transport von Cyclosporin, Ivermectin, HIV-Protease-Inhibitoren und anderen Substraten gezeigt werden. Folgende Teilaspekte sollen 2004 bearbeitet werden: 1) Die Regulation der Expression und Funktion von pgp durch den ligandaktivierten Nuclear Transcription Factor Pregnane-X-Rezeptor (PXR) soll durch Inkubation intakter Kapillaren und Choroid Plexus mit PXR-Liganden und konfokaler Mikroskopie untersucht werden. 2) Die Regulationskaskade für pgp ausgehend von Endothelin-B-Rezeptoren über NO-Synthase und Proteinkinasen.