基于天冬氨酸蛋白酶底物过渡态概念的药物分子设计-猫眼课题宝

基于天冬氨酸蛋白酶底物过渡态概念的药物分子设计

批准号：

05453187

负责人：

木曽良明

金额：

$4.74万

依托单位：

Kyoto Pharmaceutical University

依托单位国家：

日本

项目类别：

Grant-in-Aid for General Scientific Research (B)

财政年份：

1993

资助国家：

日本

项目状态：

已结题

起止时间：

1993 至 1994

来源：

https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-05453187/

关键词：

プロテアーゼ阻害剤アスパラギン酸プロテアーゼ基質遷移状態誘導体ペプチド合成ドラッグデザインリ-ドオプチマイゼーション分子設計効率的固相合成法 HIVプロテアーゼ基質遷移状態概念抗エイズ薬ペプチドミミックレニン阻害剤

项目摘要

项目成果

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我々は,生体において重要なアスパラギン酸プロテアーゼの作用機構研究から導かれた基質遷移状態コンセプトを基盤として阻害剤の分子設計の一般的な方法論確立をめざしてきた.この阻害剤の合理的な分子設計の方法論を,レニン,HIVプロテアーゼ及びHTLV-1プロテアーゼ研究にも適用し,両プロテアーゼ基質ペプチドmimicを合成してその阻害剤としての可能性を検討した.また,酵素との相互作用において,阻害剤の立体化学は極めて重要で,これらを立体選択的に効率よく合成するための問題点解決を試み,光学的純度の高い阻害剤の効率的合成法も確立した.1.プロテアーゼ誘導体の合成.HIV-1プロテアーゼ及びHTLV-1プロテアーゼの化学合成の効率を高めるためシステインをイソステリックなアラニンに変換した誘導体を合成し,十分な酵素活性を有することを確認した.2.各プロテアーゼ阻害剤のリ-ドオプチマイゼーション,各種基質遷移状態誘導体を検討し最小活性部位を探求し,レニン阻害剤では,シクロヘキシルノルスタチン型,HIVプロテアーゼ阻害剤ではアロフェニルノルスタチン型の阻害剤がリ-ド化合物として適当であることがわかったので,種々のデザインを行なってリ-ドオプチマイゼーションを進めて最適化合物を探求した.HIVプロテアーゼに対しては,トリペプチド,キノスタチン(KNI)-272が高活性を有することを見いだした.3.各プロテアーゼの蛋白工学的研究を行なって,高活性で安定な酵素蛋白質および酵素蛋白とインヒビターの複合体の結晶化を行いそのX線構造解析から,酵素活性中心の反応機構と酵素-阻害剤相互作用の詳細を解明し,より有用性の高いインヒビターの分子設計を論理的に行ない治療薬としての可能性を検討した.

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