课题基金 / 基金详情

アスパラギン酸プロテアーゼ活性中心をターゲットとしてデザインされた阻害剤の開発

アスパラギン酸プロテアーゼ活性中心をターゲットとしてデザインされた阻害剤の開発
开发针对天冬氨酸蛋白酶活性中心的抑制剂
批准号：
09267238
负责人：
木曽 良明
金额：
$1.6万
依托单位：
Kyoto Pharmaceutical University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
1997
资助国家：
日本
项目状态：
已结题
起止时间：
1997 至 --
来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-09267238/
关键词：
アスパラギン酸プロテアーゼHIVプロテアーゼ分子認識基質遷移状態HIVプロテアーゼ阻害剤ペプチド合成酵素阻害剤酵素活性中心

项目摘要

项目成果

木曽 良明的其他基金

相似基金

相关文献

中文摘要
翻译
我々は,アスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤の合成研究を行なってきており,高血圧において重要な役割を果たすレニンの阻害剤,エイズの原因ウイルスであるHIVプロテアーゼの阻害剤などの合成を行ない,酵素と阻害剤の結合に必要な最小阻害活性部位の探索や高い酵素阻害活性を持つ化合物(KNI-272)の合成に成功した.この成功は,酵素反応のメカニズムに着目して,酵素・基質複合体および酵素・阻害剤複合体のコンフォメーションを解析し,酵素分子活性中心の基質遷移状態のコンフォメーションを固定したミミックをデザインするという新しく論理的な方法を用いたことによるところが大きい.X線結晶構造解析,NMR構造解析ならびに分子モデリングにより,KNI-272中のヒドロキシメチルカルボニルアイソステアは活性中心アルパラギン酸と,基質遷移状態と同様の様式で相互作用していることがわかった.すなわち,ヒドロキシ基はAsp125のカルボキシルアニオンと水素結合しており,カルボニル基はプロトン化されたAsp25と水素結合している.このことは,ヒドロキシメチルカルボニルアイソステアが理想的な遷移状態ミミックであることを示唆している.また,KNI-272の溶液中でのコンフォメーションが複合体中でのコンフォメーションとほとんど同じであることは,溶液中ですでに生物活性コンフォメーションに固定されていることを示唆しており,このプレオ-ガナイゼーションがKNI-272の高活性に寄与していると考えられる.さらに,阻害剤の体内動態をより良いものにするために,構造変換及びさらなる低分子化合物の合成を進めた結果,HIVプロテアーゼ阻害活性を持つジペプチドKNI-413とKNI-549を見いだした.
英文摘要
我々は,アスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤の合成研究を行なってきており,高血圧において重要な役割を果たすレニンの阻害剤,エイズの原因ウイルスであるHIVプロテアーゼの阻害剤などの合成を行ない,酵素と阻害剤の結合に必要な最小阻害活性部位の探索や高い酵素阻害活性を持つ化合物(KNI-272)の合成に成功した.この成功は,酵素反応のメカニズムに着目して,酵素・基質複合体および酵素・阻害剤複合体のコンフォメーションを解析し,酵素分子活性中心の基質遷移状態のコンフォメーションを固定したミミックをデザインするという新しく論理的な方法を用いたことによるところが大きい.X線結晶構造解析,NMR構造解析ならびに分子モデリングにより,KNI-272中のヒドロキシメチルカルボニルアイソステアは活性中心アルパラギン酸と,基質遷移状態と同様の様式で相互作用していることがわかった.すなわち,ヒドロキシ基はAsp125のカルボキシルアニオンと水素結合しており,カルボニル基はプロトン化されたAsp25と水素結合している.このことは,ヒドロキシメチルカルボニルアイソステアが理想的な遷移状態ミミックであることを示唆している.また,KNI-272の溶液中でのコンフォメーションが複合体中でのコンフォメーションとほとんど同じであることは,溶液中ですでに生物活性コンフォメーションに固定されていることを示唆しており,このプレオ-ガナイゼーションがKNI-272の高活性に寄与していると考えられる.さらに,阻害剤の体内動態をより良いものにするために,構造変換及びさらなる低分子化合物の合成を進めた結果,HIVプロテアーゼ阻害活性を持つジペプチドKNI-413とKNI-549を見いだした.
期刊论文(6)
专著(0)
科研奖励(0)
会议论文
木曽良明: "次世代エイズ治療薬としてのHIVプロテアーゼ阻害薬の登場." 日本臨牀. 55. 1287-1295 (1997)
Yoshiaki Kiso：“HIV 蛋白酶抑制剂作为下一代艾滋病疗法的出现。”Nippon Rinsho。55. 1287-1295 (1997)
DOI： --
发表时间：
期刊：
影响因子： --
作者： []
通讯作者：
Toshiyuki Goto: "Inhibition sites in HIV-infected cells by a protease inhibitor,KNI-272." AIDS Res.Newsletter. 153 (1997)
Toshiyuki Goto：“蛋白酶抑制剂 KNI-272 在 HIV 感染细胞中的抑制位点。”
DOI： --
发表时间：
期刊：
影响因子： --
作者： []
通讯作者：
Yoshiaki Kiso: "KNI-577,a potent small-sezed HIV protease inhibitor based on the dipeptide containing the hydroxymethylcarbonyl isostere as an ideal transition-state mimic." Arch. Pharm.Pharm. Med. Chem.331. 87-89 (1998)
Yoshiaki Kiso：“KNI-577，一种有效的小型 HIV 蛋白酶抑制剂，基于含有羟甲基羰基等排体的二肽作为理想的过渡态模拟物。”
DOI： --
发表时间：
期刊：
影响因子： --
作者： []
通讯作者：
Kenichi Akaji: "Macrocyclization on solid support using Heck reaction." Tetrahedron Lett.38. 5185-5188 (1997)
Kenichi Akaji：“使用 Heck 反应在固体支持物上进行大环化。”
DOI： --
发表时间：
期刊：
影响因子： --
作者： []
通讯作者：
共 6 条
    難病克服をめざしたアミロイド形成阻害ペプチドの合成研究
    • 批准号：
      08F08454
    • 项目类别：
      Grant-in-Aid for JSPS Fellows
    • 资助金额：
      $0.38万
    • 财政年份：
      2008
    • 负责人：
      木曽 良明
    • 依托单位：
      Kyoto Pharmaceutical University
    コロナウイルスプロテアーゼペプチドミメティック阻害剤の構造活性相関研究
    • 批准号：
      07F07457
    • 项目类别：
      Grant-in-Aid for JSPS Fellows
    • 资助金额：
      $1.47万
    • 财政年份：
      2007
    • 负责人：
      木曽 良明
    • 依托单位：
      Kyoto Pharmaceutical University
    有機合成化学を基盤とする難病克服をめざした創薬化学研究
    • 批准号：
      06F06455
    • 项目类别：
      Grant-in-Aid for JSPS Fellows
    • 资助金额：
      $1.47万
    • 财政年份：
      2006
    • 负责人：
      木曽 良明
    • 依托单位：
      Kyoto Pharmaceutical University
    アスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤の医薬化学研究
    • 批准号：
      05F05437
    • 项目类别：
      Grant-in-Aid for JSPS Fellows
    • 资助金额：
      $1.54万
    • 财政年份：
      2005
    • 负责人：
      木曽 良明
    • 依托单位：
      Kyoto Pharmaceutical University
    海外基金