がん遺伝子ガンキリンのがん化機構に基づいた分子創薬に関する研究

基于癌基因Gankyrin癌变机制的分子药物发现研究

• 批准号: 18015025
• 负责人: 藤田 潤
• 金额: $ 6.91万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2006
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2006 至 2007
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-18015025/
• 关键词: 癌; 遺伝子; 肝臓; 薬; ガンキリン; Mdm2; がん抑制遺伝子; 構造解析; 肝臓がん

肝細胞がんで発現が亢進しているガンキリンは、Rbと結合しその分解を促進する。さらに、Mdm2に結合してそのユビキチンリガーゼ活性を増強することにより、p53の分解をも促進する。これら複数の重要ながん抑制蛋白質を阻害するという事実は、ガンキリンが肝がん治療薬の優れた標的であることを示唆している。そこで本研究では、ガンキリン抑制によるがん治療法の開発をめざした。1.Mdm2のガンキリン結合部位をより短い範囲に絞込み、ガンキリンと共に結晶化を試みている。構造解析によりポケット構造がわかった場合、そこに結合して阻害する薬物をde novo設計するためのプログラムを改良した。2.ガンキリンがRelAにも直接結合し、Sirt1依存性に脱アセチル化を促進することでNF-kappaB活性を抑制することを見出した。肝発がんにおいてはNF-kappaBが発がん抑制に働くことが示されているので、ガンキリンが発がんを促進することになる。3.抗ガンキリンモノクローナル抗体を作成し、免疫組織化学的に肝がん症例での蛋白発現を解析した。その結果、ガンキリンが肝がんの早期で重要な働きをしていること、さらに、ガンキリンがIGFBP5の発現誘導を起こし、臨床例でも両者の発現が相関することを見出した。4.食道がん全例でガンキリンmRNAが高発現していること、RNAiによるその発現抑制で抗腫瘍効果が得られることを見出した。抗がんキリン薬の新たな対象である。5.RbがガンキリンとMdm2の複合体に結合することにより、後者によるp53のユビキチン化と分解を抑制しうることを示した。

Hepatocyte development is stimulated by the decomposition of Rb and Rb. In addition, Mdm2 binding and p53 decomposition are promoted. This is the first time that a number of important proteins have been inhibited. This study is aimed at exploring the development of therapeutic methods for the treatment of chronic diseases. 1. Mdm2 is a mixture of crystalline and crystalline materials. Structure analysis, structure design, and improvement 2. RelappaB activity is inhibited by direct binding and sirt1 dependence. NF-kappaB is the most important factor in the development process. 3. Anti-tumor antibody preparation, immunohistochemical analysis of protein expression in liver cancer cases The results showed that the early development of IGFBP5 was related to the development of IGFBP 5. 4. In the esophagus, the expression of mRNA was high, and the expression of RNAi was inhibited, and the anti-tumor effect was obtained. Anti-corruption and anti-corruption. 5. Rb and Mdm2 complexes are bound to each other, and the latter is bound to each other, and the decomposition of p53 is inhibited.

项目成果

Enhanced deacetylation of p53 by the anti-apoptotic protein HSCO in association with HDAC1.

与 HDAC1 相关的抗凋亡蛋白 HSCO 增强了 p53 的脱乙酰作用。

• 发表时间: 2007
• 期刊: J Biol Chem (印刷中)
• 作者: Valcourt U;Kowanetz M;Niimi H;Heldin CH;Moustakas A;北島 勲;北島 勲;Higashitsuji H
• 通讯作者: Higashitsuji H

Cirp protects against tumor necrosis factor-alpha-induced apoptosis via activation of extracellular

Cirp 通过激活细胞外细胞来防止肿瘤坏死因子-α 诱导的细胞凋亡

• 发表时间: 2006
• 期刊: Biochim Biophys Acta 1763
• 作者: Valcourt U;Kowanetz M;Niimi H;Heldin CH;Moustakas A;北島 勲;北島 勲;Higashitsuji H;Dawson S;Mayer RJ;Yamaguchi K;Sakurai T
• 通讯作者: Sakurai T

Gankyrin oncoprotein overexpression as a critical factor for tumor growth in human esophageal squamous cell carcinoma and its clinical significance

• DOI: 10.1002/ijc.23106
• 发表时间: 2008-01-15
• 期刊: INTERNATIONAL JOURNAL OF CANCER
• 影响因子: 6.4
• 作者: Ortiz, Cristian M.;Ito, Tetsuo;Shimada, Yutaka
• 通讯作者: Shimada, Yutaka

Association of gankyrin protein expression with early clinical stages andIGF-binding protein 5 expression in human hepatocellular carcinoma

人肝细胞癌中gankyrin蛋白表达与早期临床分期及IGF结合蛋白5表达的关系

• 发表时间: 2007
• 期刊: Hepatology 47
• 作者: Umemura;A.;et. al.
• 通讯作者: et. al.

Gankyrin, the 26 S proteasome, the cell cycle and cancer

• DOI: 10.1042/bst0340746
• 发表时间: 2006-11-01
• 期刊: BIOCHEMICAL SOCIETY TRANSACTIONS
• 影响因子: 3.9
• 作者: Mayer, R. J.;Fujita, J.
• 通讯作者: Fujita, J.