ガンキリンによる肝細胞のがん化機構を基盤としたがん治療薬の開発

基于 Gankyrin 引起的肝细胞癌变机制开发癌症疗法

• 批准号: 20015020
• 负责人: 藤田 潤
• 金额: $ 7.1万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2008
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2008 至 2009
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20015020/
• 关键词: 癌; 遺伝子; 発現制御

肝細胞がんや食道がん組織のほとんどで発現が亢進しているガンキリンは、Rb、Cdk4、プロテアソームのサブユニットS6b、MDM2等と結合し、重要ながん抑制蛋白質Rbとp53の分解を促進するがん蛋白質である。さらに肝細胞でがん抑制的に働くといわれるNF-kappaBにも結合し、ヒストン脱アセチル化酵素に依存しその活性を抑制する。そこで、本研究ではガンキリンの発現あるいは機能を抑制することによるがん治療法の開発を試みた。1. 新しいDrug Delivery Systemを用いたガンキリン抑制剤のin vitro抗腫瘍活性の検討:ガンキリンアンチセンスpeptide nucleic acid(PNA)あるいはガンキリンアンチジーンPNAを直接細胞膜透過性分子に共有結合させ、他の試薬なしに細胞内導入を試みた。ガンキリンを高発現しているヒト悪性腫瘍細胞株U2-OSの培養液に添加したところ、ともにガンキリンの発現を抑制し、濃度依存性に細胞増殖を抑制した。発現抑制のかからない変異ガンキリンcDNAを導入発現したU2-OS細胞およびマウス細胞には効果がみられなかったことから、特異的な細胞増殖抑制効果と考えられた。2. 治療効果判定のためのモデル系の確立:ガンキリンを肝細胞で発現させたトランスジェニックマウスに発がん剤DENを投与したところ血管腫の発生が促進された。この原因として、細胞外にガンキリンが放出され、まわりの細胞の遺伝子発現に影響を与えたためであることを示唆するデータを得た。また、導入遺伝子を工夫したトランスジェニックマウスをさらに作成中である。

Liver cells are activated in the esophagus tissue by binding to Rb, Cdk4, Rb, S6b, MDM2, etc., and are important for inhibiting protein Rb, p53, and promoting protein breakdown. The activity of NF-kappaB in liver cells is inhibited by inhibition of the activity of NF-kappaB in liver cells This study is aimed at exploring the development of therapeutic methods. 1. New Drug Delivery System for the Study of Inhibitor in Vitro Antitumor Activity: A Novel Drug Delivery System for the Study of Peptide Nucleic Acid(PNA); A Novel Drug Delivery System for the Study of Direct Cell Membrane Permeable Molecule in Vitro Antitumor Activity; A Novel Drug Delivery System for The growth of U2-OS cells was inhibited in a concentration-dependent manner by addition of a medium containing a mixture of different concentrations. The expression of the gene is inhibited by the introduction of cDNA into U2-OS cells. 2. Establishment of a system for determining the outcome of treatment: the development of hepatocellular carcinoma and the promotion of angiogenesis The reason for this is that the cells are released, and the cells are released. This is the first time I've ever seen a child.

项目成果

Human T-cell leukemia virus type I tax down-regulates the expression of phosph atidylinositol 3, 4, 5-trisphosphate inositol phosphatases via the NF-kappaB pathway.

人类 T 细胞白血病病毒 I 型通过 NF-kappaB 途径下调磷脂酰肌醇 3,4,5-三磷酸肌醇磷酸酶的表达。

• 发表时间: 2009
• 期刊: J Biol.Chem 284
• 作者: Jin MJ;Kawakami K;et al.;Minamoto T.;服部浩一;Fukuda RI
• 通讯作者: Fukuda RI

HTLV I tax down-regulates the expression of phosphatidylinositol 3, 4, 5-trisphosphate inositol phosphatases via the NF-kappaB pathway

HTLV Itax 通过 NF-kappaB 途径下调磷脂酰肌醇 3,4,5-三磷酸肌醇磷酸酶的表达

• 发表时间: 2009
• 期刊: J Biol Chem 284
• 作者: Miyashita K;Shimasaki T;et al.;Kawakami K;Minamoto T.;服部浩一;Fukuda RI
• 通讯作者: Fukuda RI

Gankyrin oncoprotein overexpression as a critical factor for tumor growth in human esophageal squamous cell carcinoma and its clinical significance

• DOI: 10.1002/ijc.23106
• 发表时间: 2008-01-15
• 期刊: INTERNATIONAL JOURNAL OF CANCER
• 影响因子: 6.4
• 作者: Ortiz, Cristian M.;Ito, Tetsuo;Shimada, Yutaka
• 通讯作者: Shimada, Yutaka

MDM2 is a novel E3 ligase for HIV-1 Vif.

• DOI: 10.1186/1742-4690-6-1
• 发表时间: 2009-01-07
• 期刊: RETROVIROLOGY
• 影响因子: 3.3
• 作者: Izumi, Taisuke;Takaori-Kondo, Akifumi;Shirakawa, Kotaro;Higashitsuji, Hiroaki;Itoh, Katsuhiko;Io, Katsuhiro;Matsui, Masashi;Iwai, Kazuhiro;Kondoh, Hiroshi;Sato, Toshihiro;Tomonaga, Mitsunori;Ikeda, Satoru;Akari, Hirofumi;Koyanagi, Yoshio;Fujita, Jun;Uchiyama, Takashi
• 通讯作者: Uchiyama, Takashi

Retinoblastoma protein modulates gankyrin-MDM2 in regulation of p53 stability and chemosensitivity in cancer cells

• DOI: 10.1038/onc.2008.43
• 发表时间: 2008-07-03
• 期刊: ONCOGENE
• 影响因子: 8
• 作者: Qiu, W.;Wu, J.;Xiao, Z-X J.
• 通讯作者: Xiao, Z-X J.