神経活動による遺伝子発現とその制御機構

脳形成過程ではいったん作られた神経結合が神経活動によって固定化、強化、排除されて、神経ネットワークの完成に至る。また完成後も神経活動によって神経ネットワークが修飾をうけて脳機能の長期的変化が起こる。これは脳可塑性と呼ばれ、いわゆる記憶から運動学習、薬物依存等にわたる。このような脳可塑性の基盤には遺伝子発現を介する物質レベルの持続的、長期的変化があると考えられるが、まだほとんど解明されていないので、7名の研究者によりこの問題に取り組んだ。本年度の成果として、1)小脳の生後発達。顆粒細胞の分化、移動、成熟が起こる際に、KチャネルのうちKv4.2の発現が増加して活動電位が発達すること(池中)、および新規分子Cupidinが発現することを見いだした(古市)。cupidinはHomer/Veslファミリーに属し、グルタミン酸レセプターとアクチン細胞骨格をつないで神経回路発達に与る。2)シナプスの形成と可逆的変化。アクチン結合蛋白ドレブリンがシナプス形成にともなってアイソフォーム変換し樹状突起スパインに局在化するが、この局在性はNMDA型グルタミン酸レセプターの過剰活動で消失する(白尾)。3)神経発生へのGABAの関与。これは最近ラット細胞についての各種培養実験から主張されているので、遺伝子ノックアウトでGABAを消失させたマウスの脳をしらべたところ、正常に組織形成が進行していた(小幡)。GABAの存在しないC.elegans変異種でも神経系形成は正常という最近の知見と対応する。4)麻薬中毒の分子機構。モルヒネを慢性投与したマウスの脳ではPurαの一本鎖DNA結合活性が減少し、この結合活性化因子はカルモジュリンである。モルヒネの依存形成にカルシウム・カルモジュリンを介する遺伝子発現が関与することを示唆した(三木)。

脳形成過程ではいったん作られた神経結合が神経活動によって固定化、強化、排除されて、神経ネットワークの完成に至る。また完成後も神経活動によって神経ネットワークが修飾をうけて脳機能の長期的変化が起こる。これは脳可塑性と呼ばれ、いわゆる記憶から運動学習、薬物依存等にわたる。このような脳可塑性の基盤には遺伝子発現を介する物質レベルの持続的、長期的変化があると考えられるが、まだほとんど解明されていないので、7名の研究者によりこの問題に取り組んだ。本年度の成果として、1)小脳の生後発達。顆粒細胞の分化、移動、成熟が起こる際に、KチャネルのうちKv4.2の発現が増加して活動電位が発達すること(池中)、および新規分子Cupidinが発現することを見いだした(古市)。cupidinはHomer/Veslファミリーに属し、グルタミン酸レセプターとアクチン細胞骨格をつないで神経回路発達に与る。2)シナプスの形成と可逆的変化。アクチン結合蛋白ドレブリンがシナプス形成にともなってアイソフォーム変換し樹状突起スパインに局在化するが、この局在性はNMDA型グルタミン酸レセプターの過剰活動で消失する(白尾)。3)神経発生へのGABAの関与。これは最近ラット細胞についての各種培養実験から主張されているので、遺伝子ノックアウトでGABAを消失させたマウスの脳をしらべたところ、正常に組織形成が進行していた(小幡)。GABAの存在しないC.elegans変異種でも神経系形成は正常という最近の知見と対応する。4)麻薬中毒の分子機構。モルヒネを慢性投与したマウスの脳ではPurαの一本鎖DNA結合活性が減少し、この結合活性化因子はカルモジュリンである。モルヒネの依存形成にカルシウム・カルモジュリンを介する遺伝子発現が関与することを示唆した(三木)。