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蛋白立体構造に基づく6種カテプシン分別阻害剤開発とそれによる新生理機能の解明

基于蛋白质3D结构开发6种不同的组织蛋白酶抑制剂并阐明新的生理功能

基本信息

批准号：
11144242
负责人：
勝沼信彦
金额：
$ 1.15万
依托单位：
Tokushima Bunri University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
财政年份：
1999
资助国家：
日本
起止时间：
1999 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-11144242/
关键词：
蛋白立体構造カテプシン阻害剤開発

项目摘要

此の研究の終局の目的は、6種のリソゾームカテプシン夫々の生理的な代謝分担を明らかにする為に、夫々に選択的な阻害剤を作り、これらを使用してカテプシン夫々の代謝分担を明らかにすることにある。標的カテプシン群のX線結晶回析に基づくコンピューター立体画像に基づき理論的に、現在確認されている6種のカテプシン群B、L、S、K、C、Hの基質結合ポケットの差異から、全てに対する分別阻害剤のデザインに成功している。カテプシンBの特異的阻害剤CA-074とCA-030を開発した(1)。次いでCLIK-066,-088,-148,-181及び-195はカテプシンL特異性を示し、CLIK-060はカテプシンSに特異性を持つものを開発(2)。更にピリドキサール誘導体でCLIK-164はカテプシンKに一番強い阻害剤を開発した(3)。此等を使用して夫々異なった生理作用を追及した。骨粗鬆症、骨コラーゲンの分解亢進、抗原のプロセッシング、IgE生産の抑制効果等を明らかにした。更に、カスパーゼ3関与(活性化)のアポトーシスにカテプシンLが関与している事を見い出した。此の活性化機構におけるカテプシンLの関与の仕方を明らかにし、アポトーシスの制御をカテプシンL阻害剤で出来るようにする。更に肝癌細胞がアポトーシスの抑制されている細胞であるが、此のカスパーゼ-3活性化酵素の欠損が明らかとなった。

The ultimate goal of this study is to clarify the physiological metabolic contribution of six kinds of drugs to the metabolism of human beings. The X-ray crystallographic analysis of the target group shows that the matrix binding of six groups B, L, S, K, C and H is different and completely different from that of the base group. CA-074 and CA-030 were developed as special inhibitors of B (1). CLIK-066,-088,-148,-181 and-195 were developed for L specificity, CLIK-060 for S specificity (2). In addition, CLIK-164, a strong inhibitor, was developed (3). The use of these different physiological functions Osteoporosis, hyperosteolysis of bone marrow, antigen-induced apoptosis, inhibition of IgE production, etc. In addition, there are three kinds of activities related to the activation of the active agent. The activation mechanism is related to the control of the system and the protection of the system. In addition, the liver cancer cells were inhibited by the enzyme activation.