p53ファミリーp51/p63遺伝子産物の活性化と細胞応答

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主として下記の4つの項目で、p51/p63遺伝子産物はp53と異なる制御を受け、異なる機構で細胞増殖抑制に機能することを示す成果が得られた。新しい知見を要約して記述する。1.酵母ツー・ハイブリッド法によるp51/p63遺伝子産物の分子会合に関する検討(1)p51/p63分子は効率よく会合しホモ二量体を形成するが、p51/p63-p53およびp51/p63-p73のヘテロ二量体を形成する可能性はほとんどない。(2)p53と異なり、p51/p63分子のDNA結合領域は、SV40 large T抗原結合能を持たない。(3)p51/p63トランスアクチベーター(TA)型アイソフォームのN末端領域がMDM2と結合する可能性は認められない。2.TA型p51/p63遺伝子産物の安定性制御に関する分子生物学的解析N末端から進行する欠損変異体、N末端領域内Ser残基の変異体を多数作製して検討し、次の事項を明らかにした。(1)N末端60アミノ酸配列が細胞内で迅速に分解される機構と関係する。(2)その領域はTA活性に必須である。(3)プロテアソームにより分解されている。3.P51/p63トランスアクチベーターのDNA損傷による蓄積・活性化と細胞応答の検討TA型p51/p63産物はMDM2と会合しないが、DNA損傷で蓄積する性質を持ち、Ser/Thrリン酸化が関与する。特にp51A/TAp63γはDNA損傷に応答して蓄積し、その際p21^<waf1>発現誘導、G1/S細胞周期停止を誘導するが、p51B/TAp63αは蓄積しても遺伝子発現や細胞周期に大きく影響しない。4.マウス組織でのin situ hybridizationによるp51/p63発現解析種々の器官の上皮を裏打ちする間葉系細胞、骨格筋、皮膚でTA型の発現があり、△型とは発現組織特異性を異にしている。