海馬でのグルタミン酸受容体刺激によるシナプス伝達長期増強の分子機構

海马谷氨酸受体刺激长期增强突触传递的分子机制

• 批准号: 05260219
• 负责人: 福永 浩司
• 金额: $ 1.15万
• 依托单位: Kumamoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 1993
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1993 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-05260219/
• 关键词: CA^<2+>; カルモデュリン依存性プロテインキナーゼII; 海馬; NMDA受容体; グルタミン酸受容体; Long-term potentiation; プロテインホスファターゼ2C; シナプス可塑性; 蛋白質燐酸化反応

海馬のCA1及び歯状回のシナプス伝達長期増強(LTP)はNMDA型グルタミン酸受容体の活性化による後シナプス部位へのCa^<2+>流入がその引き金となる。NMDA受容体刺激に伴って流入したCa^<2+>はCaMキナーゼIIの自己燐酸化を促進する。一度、自己燐酸化された酵素はCa^<2+>非依存性となり、細胞内Ca^<2+>が元のレベルに戻っても、活性化を維持できるという仮説を、私達は提唱している。これまでに、培養海馬神経細胞において、NMDA受容体刺激に伴ってCaMキナーゼIIのCa^<2+>非依存性活性が上昇することを報告した(J.Biol.Chem.1992)。本研究では、細胞内においてCaMキナーゼIIのCa^<2+>非依存性活性はプロテインホスファターゼによって調節されていること、特にプロテインホスファターゼ2CがCaMキナーゼIIの脱燐酸化反応に関与することをリコンビナントのホスファターゼ2Cを用いて明らかにした(J.Biol.Chem.1993)。次に、海馬切片標本を用いてLTP誘発に伴うCA1領域でのCaMキナーゼIIの活性化反応について追究した。CA1への2つの入力線維を高頻度刺激し、LTPを誘発後、CA1でのCaMキナーゼIIのCa^<2+>非依存性活性、全活性を測定した。刺激後5分から1時間までCa^<2+>非依存性活性の有意な上昇を確認した。LTP発現後1時間では全活性の上昇も確認された(J.Biol.Chem.1993)。NMDA受容体阻害剤でLTPの発現を阻害すると、CaMキナーゼIIのCa^<2+>非依存性活性と全活性の上昇が共に完全に抑制された。以上の結果は、海馬におけるLTPの発現にCaMキナーゼIIのCa^<2+>非依存性活性が関与するという仮説を支持するものである。さらにLTPにおけるCaMキナーゼIIの標的蛋白質を明らかにすることによってシナプス可塑性発現の分子機構を追求する。

The long-term enhancement (LTP) of CA1 and dentate gyrus in hippocampus is related to the activation of NMDA-type receptor and Ca^<2+> influx into the hippocampus. NMDA is stimulated by a host to induce Ca^<2+> influx and promote Ca ^<2+> phosphorylation. 1. Self-phosphorylated enzymes are Ca^<2+>-independent, intracellular Ca^<2+>-dependent, activation-dependent and activation-dependent. This is reported in this report (J.Biol.Chem.1992). In this study, Ca^<2+>-independent activity of CaM Ⅱ in the intracellular medium was regulated by Ca^<2+>-independent activity (J. Biol. Chem. 1993). In addition, the hippocampus slices were used to investigate the activation of CaM in CA1 domain induced by LTP Ca1 +-2 +-independent activity and total activity of Ca2 +-II were measured after high frequency stimulation, LTP induction and Ca2 +-2+-independent activity. 5 minutes after stimulation, Ca^<2+>-independent activity increased intentionally. An increase in full activity was confirmed 1 time after LTP was detected (J.Biol.Chem.1993). NMDA receptor inhibitors inhibit the production of LTP, Ca2 +-independent activity of Ca2 +-II, and completely inhibit the total activity of Ca2 +-dependent Ca2 +-II. The above results support the development of CaM2 +-independent activity in LTP in hippocampus. The molecular mechanism for the development of plasticity in the LTP domain is described in detail below.

项目成果

S.Yano: "Activation of Ca^<2+>/calmodulin-dependent protein kinase II and phosphorylation of intermediate filament proteins by stimulation of glutamate receptors in cultured rat cortical astrocytes" J.Biol.Chem.(in press). (1994)

S.Yano：“通过刺激培养的大鼠皮质星形胶质细胞中的谷氨酸受体来激活Ca 2+ /钙调蛋白依赖性蛋白激酶II和中间丝蛋白的磷酸化”J.Biol.Chem.（出版中）。

K.Fukunaga: "Activation of Ca^<2+>/calmodulin-dependent protein kinase II and protein kinase C by glutamate in cultured rat hippocampal neurons" J.Biol.Chem.267. 22527-22533 (1992)

K.Fukunaga：“培养的大鼠海马神经元中谷氨酸对Ca 2+ /钙调蛋白依赖性蛋白激酶II和蛋白激酶C的激活”J.Biol.Chem.267。

K.Fukunaga: "In:Fidia Research,Foundation Symposium Series,Vol.9,Excitatory amion acids (Eds.R.P.Simon),Excitatory amino acids and protein kinases" Thieme Medical Publishers.Inc.,New York, 7 (1992)

K.Fukunaga：“In：Fidia Research，基础研讨会系列，第 9 卷，兴奋性氨基酸（Eds.R.P.Simon），兴奋性氨基酸和蛋白激酶”Thieme Medical Publishers.Inc.，纽约，7 (1992)

K.Fukunaga: "Long-term potentiation is associated with an increased activity of Ca^<2+>/calmodulin-dependent protein kinase II" J.Biol.Chem.268. 7863-7867 (1993)

K.Fukunaga：“长期增强作用与Ca 2+ /钙调蛋白依赖性蛋白激酶II的活性增加有关”J.Biol.Chem.268。

K.Fukunaga: "Dephosphorylation of autophosphoylated Ca^<2+>/calmodulin-dependent protein kinase II by protein phoshatase 2C" J.Biol.Chem.268. 133-137 (1993)

K.Fukunaga：“蛋白磷酸酶2C对自磷酸化Ca 2+ /钙调蛋白依赖性蛋白激酶II的去磷酸化”J.Biol.Chem.268。