G蛋白質共役型及びFc受容体を介したマスト細胞のシグナル伝達機構

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マスト細胞上に存在するIgE受容体(FcεRI)の刺激は、主にサイトカイン遺伝子の発現とヒスタミンやセロトニンを含む細胞内顆粒の放出を介して、アレルギーや炎症反応に深く寄与している。これら2種の生理応答に関わる細胞内のシグナル伝達系として、それぞれPI3-キナーゼの活性化と細胞内Ca^<2+>の上昇が重要視されているが、MAPキナーゼ系の役割については未だに不明な点が多い。申請者らは、これらシグナル系の生理的な役割を明らかにする目的でノックアウトマウスの作出や特異的な阻害剤を用いた解析を行っている。本年度の成果として、我々は先ずストレス応答性のMAPキナーゼであるSAPK/JNKの活性化機構を検討した。その結果、SAPK/JNKの活性化にはSEK1とMKK7の2種類の活性化因子が協調的に働いていることを明らかにした(J.Biol.Chem. 278;16595-16601,2003)。また、同じく免疫担当細胞の一つである好中球のFcγ受容体やfMLP受容体による活性酸素産生において、ERKがアダプター分子のGab2を直接リン酸化すること,その結果PI3キナーゼの活性化が促進されるという興味深い知見を見い出した(J.Immunol.171;4227-4234,2003)。次に我々は、MAPキナーゼ系の阻害剤を用いてマスト細胞の生理機能に及ぼす影響を検討した。その結果、SAPK/JNK阻害薬のSP600125によってFcεRI刺激によるサイトカイン遺伝子発現も顆粒放出も顕著に抑制されることを見い出した。しかしながら、この薬剤による抑制効果はSAPK/JNK阻害によるものでないことを、SAPK/JNK活性化の時間経過やMKK7欠損マスト細胞を用いて明らかにしている。現在までに、SP600125の作用点はPI3-キナーゼより上流に位置する分子であることを見い出しており、この作用点の解明から、サイトカイン遺伝子発現や顆粒放出に必須の役割を果たす分子の解明を目指している。