発がんにおけるユビキチンリガーゼCdc4/Fbw7基質分子の役割

泛素连接酶 Cdc4/Fbw7 底物分子在癌变中的作用

• 批准号: 17014007
• 负责人: 中山 啓子
• 金额: $ 4.48万
• 依托单位: Tohoku University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2005
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2005 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-17014007/
• 关键词: Cdc4; Nocth; c-Myc; ノックアウトマウス

F-boxタンパク質Cdc4は、Skp1、Cul-1、Rbx1とともにSCF複合体を構成し、ユビキチンリガーゼとして機能すると考えられている。われわれが作製したCdc4ノックアウトマウスは、Notch-4の異常蓄積による血管形成異常が起こり、胎生10.5日目で死亡した。このことは、胎生期における生理的かつ冗長性を示さない基質分子はNotch-4であると結論された。Tリンパ球特異的にCdc4を欠損するコンディショナルノックアウトマウスを作製し、T細胞分化過程をCD4およびCD8の発現パターンから解析したところ、分化の中間段階であり、CD4/CD8いずれもが発現し、正の選択・負の選択が行われるステージの細胞が野生型に比べ有意に増加していることが判明した。このステージでは通常増殖を停止しるが、Cdc4ノックアウトT細胞では激しい増殖がこのステージでも認められ、過剰増殖がこの細胞群の増加の原因であると考えられた。また、生後8週以降よりリンパ腫の発症が認められ、Cdc4は当初報告されたとおり、がん抑制遺伝子として機能していることが裏付けられた。このような過剰増殖しているリンパ球の生化学的解析では、Notchファミリーとc-Mycの過剰な蓄積が観察された。そこでNotchが転写因子として働く際の共同因子であるRBP-JκノックアウトマウスとCdc4ノックアウトマウスを交配した。このマウスはNotchシグナルが欠失し、かつc-Mycが蓄積している環境を作製することとなり、それらの分子のTリンパ球増殖の効果を調べたところ、このようなTリンパ球でも異常増殖が見られた。このことからCdc4ノックアウトTリンパ球はc-Mycの過剰蓄積により異常な増殖をきたし癌化が誘導されていると結論した。

F - box タ ン パ ク qualitative Cdc4 は, Skp1, Cul - 1, Rbx1 と と も に SCF complex を し, ユ ビ キ チ ン リ ガ ー ゼ と し て function す る と exam え ら れ て い る. わ れ わ れ が cropping し た Cdc4 ノ ッ ク ア ウ ト マ ウ ス は, Notch - 4 の abnormal accumulation に よ る vascular formation abnormal が こ り, viviparous 10.5 day eye で death し た. The <s:1> と と of the <s:1> and を of the における physiology during the fetal period を show the さな <s:1> matrix molecules <s:1> Notch-4であると conclusion された. T リ ン パ ball specific に Cdc4 を owe loss す る コ ン デ ィ シ ョ ナ ル ノ ッ ク ア ウ ト マ ウ ス を as し, を CD4 T cell differentiation process お よ び CD8 の 発 now パ タ ー ン か ら parsing し た と こ ろ, differentiation among の Duan Jie で あ り, CD4 / CD8 い ず れ も が 発 し, now is の sentaku, negative の sentaku が line わ れ る ス テ ー ジ の The が wild-type に of cells intentionally に increases <s:1> て る る る とが とが とが compared with べ to determine た. こ の ス テ ー ジ で は usually raised colonization を stop し る が, Cdc4 ノ ッ ク ア ウ ト t-cell で は excitation し い raised colonization が こ の ス テ ー ジ で も recognize め ら れ, turning good colonization が こ の cells の raised の requirement by reason で あ る と exam え ら れ た. ま た, 8 weeks after birth with よ り リ ン パ swollen の 発 disease が recognize め ら れ, Cdc4 は report original さ れ た と お り, が ん inhibit heritage 伝 son と し て function し て い る こ と が in pay け ら れ た. こ の よ う な before turning good colonization し て い る リ ン パ ball の biochemical analytical で は, Notch フ ァ ミ リ ー と c - Myc の before turning な accumulation が 観 examine さ れ た. そ こ で Notch が planning write factor と し て 働 く interstate の common factors で あ る RBP -j kappa ノ predominate ッ ク ア ウ ト マ ウ ス と Cdc4 ノ ッ ク ア ウ ト マ ウ ス を mating し た. こ の マ ウ ス は Notch シ グ ナ ル が owe し loss, か つ c - Myc が accumulation し て い を る environment system す る こ と と な り, そ れ ら の molecular の T リ ン パ ball raised colonization の unseen fruit を adjustable べ た と こ ろ, こ の よ う な T リ ン パ ball で も exceptions raised colonization が see ら れ た. こ の こ と か ら Cdc4 ノ ッ ク ア ウ ト T リ ン パ ball は c - Myc の before turning to accumulate に よ り abnormal な raised colonization を き た し canceration が induced さ れ て い る と conclusion し た.

项目成果

Phosphorylation of p27(KIP1) in the developing retina and retinoblastoma.

发育中的视网膜和视网膜母细胞瘤中 p27(KIP1) 的磷酸化。

• 发表时间: 2005
• 期刊: Int.J.Mol.Med. 16・2
• 作者: Kase;S.et al.
• 通讯作者: S.et al.

Molecular dissection of the interaction between p27 and KPC, the ubiquitinligase that regulates proteolysis of p27 in G1 phase.

p27 和 KPC 之间相互作用的分子剖析，KPC 是调节 G1 期 p27 蛋白水解的泛素连接酶。

• 发表时间: 2005
• 期刊: J.Biol.Chem. 280・18
• 作者: Jiang;H.et al.;Kotoshiba S.et al.
• 通讯作者: Kotoshiba S.et al.

HSP27 favors ubiquitination and proteasomal degradation of p27Kip1 and helps S-phase re-entry in stressed cells

• DOI: 10.1096/fj.05-4184fje
• 发表时间: 2006-06-01
• 期刊: FASEB JOURNAL
• 影响因子: 4.8
• 作者: Parcellier, Arnaud;Brunet, Mathilde;Garrido, Carmen
• 通讯作者: Garrido, Carmen

Bcl-2-related protein A1 is an endogenous and cytokine-stimulated mediator of cytoprotection in hyperoxic acute lung injury

• DOI: 10.1172/jci200523004
• 发表时间: 2005-04-01
• 期刊: JOURNAL OF CLINICAL INVESTIGATION
• 影响因子: 15.9
• 作者: He, CH;Waxman, AB;Elias, JA
• 通讯作者: Elias, JA

Suppression of centrosome amplification after DNA damage depends on p27 accumulation

• DOI: 10.1158/0008-5472.can-05-3250
• 发表时间: 2006-04-15
• 期刊: CANCER RESEARCH
• 影响因子: 11.2
• 作者: Sugihara, E;Kanai, M;Miwa, M
• 通讯作者: Miwa, M