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ユビキチンリガーゼCdc4/Fbw7変異にともなう組織特異的細胞増殖機構の解明

阐明与泛素连接酶 Cdc4/Fbw7 突变相关的组织特异性细胞增殖机制

基本信息

批准号：
18013005
负责人：
中山啓子
金额：
$ 9.34万
依托单位：
Tohoku University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2006
资助国家：
日本
起止时间：
2006 至 2007
项目状态：
已结题

项目摘要

ユビキチンリガーゼCdc4/Fbw7は、Notch、サイクリンE、c-Mycなど細胞増殖を促進する分子をユビキチン化するリガーゼであることが、試験管内の研究で明らかとなっている。また、様々ながんでCdc4/Fbw7の変異が報告されがん抑制遺伝子であると考えられる。すなわちCdc4/Fbw7の機能不全によりその基質分子が異常に蓄積し、そのために異常な細胞増殖、がん化を引き起こしていると考えられる。そこでわれわれは、Cdc4/Fbw7のコンディショナルノックアウトマウスを作製し、Cdc4/Fbw7の生物学的な機能、特に発がんに対する関与を調べた。まず、胎仔線維芽細胞でCdc4/Fbw7遺伝子を欠失させた。すると予想に反して細胞の増殖が著しく抑制された。これは、細胞周期のG1期での停止とアポトーシスの増加によるものであった。その際に、タンパク質の発現量を調べてみると、Cdc4/Fbw7の基質と報告されているもののうち、Notch-1が異常な蓄積を示すものの、サイクリンEやc-Mycの蓄積は認められなかった。そこで、Notch-1が転写因子として機能する際の共役因子であるRBP-jとのダブルノックアウトを作製しNotch-1の過剰な機能発現をキャンセルすることを試みた。すると、Cdc4/Fbw7シングルノックアウトで観察された増殖抑制は解除された。このことから、Cdc4/Fbw7は胎仔線維芽細胞においては、Nocthのシグナル量を制御することによって適切な増殖能力を維持していること考えられた。

Cdc4/Fbw7, Notch, c-Myc, cell colonization, and in-tube research. Tell me, tell me, Cdc4/Fbw7, report, suppress, check, check. If the Cdc4/Fbw7 machine is not fully available, the basic elements will be stored, the cells will be colonized, and the system will be introduced. This is due to the fact that there are significant differences between the two groups in terms of Cdc4/Fbw7, Cdc4/Fbw7, biology, and so on. There is a lack of pregnancy in the embryo, fetal line maintenance and Cdc4/Fbw7 pregnancy. You don't want to do anything about it. You don't want to do it. The cell cycle, G1 phase, stop the cell cycle, and add the cell cycle to the cell cycle. Please tell me that you need to know how much you want to receive, Cdc4/Fbw7 reports, Notch-1 reports, and Notch-1 reports will show you that you don't know what to do, and that you won't know if you want to save money. The system, the Notch-1 driver, the operator, the driver, the driver, the server, the driver, the server, the The colonization inhibition was relieved by the use of Cdc4/Fbw7 drugs. The quality of the baby, the maintenance of the germ cell line of the Cdc4/Fbw7, and the control of the production capacity of the baby, the control of the production capacity and the maintenance of the reproductive capacity of the baby, the control of the production capacity and the maintenance of the reproductive capacity of the baby were studied in detail.