シグナル伝達分子に対する特異的阻害剤の同定と白血病・癌に対する治療への応用

信号转导分子特异性抑制剂的鉴定及其在白血病和癌症治疗中的应用

• 批准号: 13218033
• 负责人: 北村 俊雄
• 金额: $ 2.43万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)
• 财政年份: 2001
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2001 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-13218033/
• 关键词: シグナル伝達; トランスレーショナルリサーチ; 白血病; 内科; サイトカイン

我々は、新しい抗白血病剤の開発を目指して恒常的活性型Flt-3に対する特異的阻害剤のスクリーニングを行ないGTP-14564を同定した。GTP14564はは、恒常的活性型Flt-3を発現する白血病細胞株MOLM13および恒常的活性型Flt-3を強制発現させたBa/F3細胞(BaF/ITD-FLT3)のin vitroでの増殖を特異的かつ効率良く抑制した。これらの細胞の増殖は、GTP14564の1mMという比較的低い濃度において完全に抑制されたが、野生型Flt-3発現Ba/F3細胞(BaF/wt-FLT3)をFlt-3リガンドで刺激した場合の増殖を完全に抑制するためには、30-50mMという高い濃度のGTP14564が必要であった。GTP14564の選択細胞毒性の分子機構を調べるために、まず野生型FLT3(wt-FLT3)と恒常的活性型FLT3(ITD-FLT3)のキナーゼ活性に対するGTP14564の抑制効果を検討した。予想に反してwt-FLT3およびITD-FLT3のキナゼ活性はGTP14564によって同等に抑制された。そこでさらにwt-FLT3およびITD-FLT3下流のシグナル伝達系に対するGTP14564の効果を詳細に解析し、ITD-FLT3の増殖誘導活性が主にSTAT5の活性化によること、STAT5の活性化がBaF/wt-FLT3にくらべBaF/ITD-FLT3においてより効率良くGTP14564で阻害されることを見い出した。またITD-FLT3が異行性にTyk2を活性化することも判明したが、このTyk2活性化はSTAT5の活性化を介してITD-FLT3の細胞トランスフォーム能誘導に関与している可能性もある。

Our new anti-leukemia program is designed to target the constant active Flt-3 antileukemic drugs. This is the same as the GTP-14564 test. GTP14564 cells, constant active Flt-3 cells, MOLM13 leukemic cell lines, constant active Flt-3 cells, BaF/ITD-FLT3 cells (BaF/ITD-FLT3), in vitro cells, leukemic cells, MOLM13 cells, leukemic cell lines, leukemic leukemia cell lines, leukemic leukemia cell lines, MOLM13 leukemic cell lines and constant active Flt-3 cells. GTP14564, GTP14564, 1mm, BaF/wt-FLT3, Flt-3, Flt-3, 50mM, 30-mm, 30-mm, 1 mm, 1 mm GTP14564 selected the molecular mechanism of cytotoxicity and the constant active FLT3 (ITD-FLT3) of wild-type FLT3 (wt-FLT3). The activity of FLT3 was inhibited by GTP14564. Suppose you want to reverse the wt-FLT3, ITD-FLT3 the activity, the GTP14564 activity, the equivalent inhibition. This is the first time to analyze the effects of wt-FLT3, wt-FLT3, ITD-FLT3, GTP14564, STAT5, STAT5, BaF/wt-FLT3, BaF/ITD-FLT3, GTP14564, and so on. The activation of ITD-FLT3, Tyk2, activation, STAT5, activation, ITD-FLT3, cell cycle, STAT5, cell cycle, cell cycle, and so on.

项目成果

Thlin, E.E.: "SF20, a novel bone marrow stroma-derived factor that binds to mouse TSA-1 and supports lymphoid cell proliferation"J.Immunol.. 167. 6338-6347 (2001)

Thlin, E.E.：“SF20，一种新型骨髓基质衍生因子，可与小鼠 TSA-1 结合并支持淋巴细胞增殖”J.Immunol.. 167. 6338-6347 (2001)

Nakamura, T.: "Cytokine receptor common β subunit-mediated STAT5 activation confers NFκB activation through IκB-independent mechanism in a murine pro B cell line Ba/F3"J.Biol.Chem.. (in press).

Nakamura, T.：“细胞因子受体常见 β 亚基介导的 STAT5 激活通过小鼠 pro B 细胞系 Ba/F3 中的 IκB 独立机制赋予 NFκB 激活”J.Biol.Chem..（出版中）。

Tulin, E.E.: "Genetic approach and phenotype-based complementation screening for identification of stromal cell-derived proteins involved in cell proliferation."Exp.Cell Res.. 272. 23-31 (2002)

图林，E.E.：“用于鉴定参与细胞增殖的基质细胞衍生蛋白的遗传方法和基于表型的互补筛选。”Exp.Cell Res.. 272. 23-31 (2002)

Yamashita, Y.: "Sak serine-threonine kinase acts as an effector of Tec tyrosine kinase"J Biol Chem. 276. 39012-39020 (2001)

Yamashita, Y.：“Sak 丝氨酸-苏氨酸激酶充当 Tec 酪氨酸激酶的效应子”J Biol Chem。

Ye, S.K.: "The IL-7 receptor controls the accessbility of the TORγ locus by Stat5 and histone acetylation"Immunity. 15. 813-823 (2001)

Ye, S.K.：“IL-7 受体通过 Stat5 和组蛋白乙酰化控制 TORγ 位点的可及性”免疫 15. 813-823 (2001)。