アルツハイマー病脳内蓄積物質とイノシトールリン脂質代謝異常

阿尔茨海默病脑积聚物质及肌醇磷脂代谢异常

• 批准号: 05261206
• 负责人: 下濱 俊
• 金额: $ 1.28万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 1993
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1993 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-05261206/
• 关键词: アルツハイマー病; ホスホリパーゼC; デルタ; グルタミン酸; 細胞死; 血小板; 神経原線維変化; 脳内異常蓄積物質

細胞膜にはイノシトールリン脂質を特異的に分解してジアシルグリセオールとイノシトールリン酸を生成するホスホリパーゼC(PLC)が存在する。PLCはさまざまな外界情報物質に依存した細胞応答系に関わるシグナル変換酵素といえる。本年度はアルツハイマー病(AD)におけるイノシトールリン脂質代謝異常、特にPLC異常について明らかにした。PLCアイソザイムのPLC-δに対する特異抗体を用いた免疫組織化学的検討で、PLC-δはAD脳の神経原線維変化(NFT)だけでなく、PSPのNFT、Pick病のPick小体、DLB病のcortical Lewyにも異常に蓄積していたことより、数々の神経変性疾患の脳内異常蓄積物質の形成機序にPLC-δ異常が関与している可能性がある。Western blotting解析によりAD脳の可溶性分画およびAD患者血小板の可溶性分画で対照群に比べ、PLC-δ量が有意に増大していた。PLC-δ異常は脳だけでなく全身の代謝異常である可能性がでてきた。今後、アルツハイマー病でのPLC-δの分子異常の特性の検討が必要である。低濃度(25μM-200μM)のグルタミン酸を短時間投与し、その後グルタミン酸不含液で24時間インキュベートすることにより、50μM以上のグルタミン酸により濃度依存的にラット培養大脳皮質ニューロンの細胞死が誘発された。グルタミン酸の同様な投与により、25μMの低濃度からら濃度依存的に、PLC-δの免疫活性の増大が認められた。細胞外カルシウムイオンの除去あるいはNMDAレセプターアンタゴニストのMK-801の投与により、グルタミン酸によるPLC-δの免疫活性増大の有意な減少が認められ細胞死も著減した。これらの結果より、グルタミン酸投与によるカルシウムイオンの流入によりニューロン内のPLC-δの免疫活性が増大し細胞死と関連することが示唆された。PLC-δの増大がニューロン死において果たす病態的意義については、イノシトールリン脂質代謝異常の観点よりさらに検討を要する課題である。

The cell membrane is composed of two parts: one part is composed of two parts, the other part is composed of two parts. PLC is dependent on pheromone and cell response systems. This year, we have a problem with lipid metabolism abnormalities and PLC abnormalities. Immunohistochemical study of PLC-δ in the presence of specific antibodies against PLC-δ, neurogenic differentiation (NFT) of PLC-δ AD, NFT of PSP, Pick bodies of Pick disease, and cortical Lewy of DLB disease. Western blotting analysis showed that the soluble fraction of AD and the soluble fraction of platelets in AD patients were significantly higher than those in control group. PLC-δ abnormality is the possibility of systemic metabolic abnormality. In the future, it is necessary to investigate the molecular abnormality characteristics of PLC-δ in the disease. Low concentrations (25μM-200μM) of the compound acid were administered for a short period of time, and later the compound acid was administered in the absence of a solution for 24 hours. The increase of immune activity of PLC-δ was observed at low concentration of 25μM and concentration-dependent. The immune activity of PLC-8 was increased and decreased after NMDA treatment. As a result, the immune activity of PLC-delta in cells increased with the increase of cell death in cells. The significance of PLC-δ increase in abnormal lipid metabolism is discussed.

项目成果

Shun Shimohama: "Assessment of protein kinase C isozymes by two-site enzyme immuneassay in human brains and changes in Alzheimer's disease" Neurology. 43. 1407-1413 (1993)

Shun Shimohama：“通过双位点酶免疫测定法评估人脑中的蛋白激酶 C 同工酶以及阿尔茨海默氏病的变化”神经病学。

Shun Shimohama: "Advances in the Biosciences Vol.87,“Alzheimer's Disease and Related Disorders" Pergamon Press Ltd., 474 (1993)

Shun Shimohama：“生物科学进展第 87 卷，“阿尔茨海默病和相关疾病”Pergamon Press Ltd.，474 (1993)

Shun Shimohama: "Protective effect of nerve growth factor against glutamate-induced neurotoxicity in cultured cortical neurons" Brain Research. 632. 296-302 (1993)

Shun Shimohama：“神经生长因子对培养的皮质神经元中谷氨酸诱导的神经毒性的保护作用”大脑研究。

Shun Shimohama: "Reduction of low-molecular-weight acid phosphatase activity in Alzheimer brains" Annals of Neurology. 33. 616-621 (1993)

Shun Shimohama：“阿尔茨海默病大脑中低分子量酸性磷酸酶活性的降低”神经病学年鉴。

Shun Shimohama: "Brain-derived neurotrophic factor pretreatment exerts a partially protective effect against glutamate-induced neurotoxicity in cultured rat cortical neurons" Neuroscience Letters. 164. 55-58 (1993)

Shun Shimohama：“脑源性神经营养因子预处理对培养的大鼠皮层神经元中谷氨酸诱导的神经毒性发挥部分保护作用”《神经科学快报》。