赤芽球の増殖・分化・アポトーシスの制御におけるGATA因子の役割の解明

阐明 GATA 因子在控制成红细胞增殖、分化和凋亡中的作用

• 批准号: 14028007
• 负责人: 山本 雅之
• 金额: $ 10.88万
• 依托单位: University of Tsukuba
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2002
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2002 至 2003
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-14028007/
• 关键词: 赤血球; 転写因子; 白血病; トランスジェニックマウス; GATA因子

本研究は、赤血球の増殖・分化・アポトーシスの制御とその破綻がもたらす造血器腫瘍の形成過程において,血球系GATA転写因子が果たす役割を解明することを目的として行っている.本年度は,GATA-1遺伝子ノックダウンマウス雌ヘテロ接合体(GATA-1.05/X)に発症する白血病の病態について,GATA-1.05/X574例と野生型225例について検討した.その結果,GATA-1.05/Xは平均寿命388日であり,野生型と比較して有意に短命であった.死亡マウスのうち,観察し得た98例全てに脾腫大が観察された.死亡時期は100日前後と350日以降の2峰性のピークを呈し,前者はc-kit陽性の赤芽球細胞系列の,後者はCD19陽性のBリンパ球系列の異常増殖が観察された.c-kit陽性白血病細胞は形態的に未分化であり,in vitro培養系で分化誘導が可能であった.一方CD19陽性細胞に伴う白血病は脾臓のほか全身のリンパ節腫大を伴っており,ヒト骨髄異形成症侯群類似の表現型を呈していた.また,トランスジェニックレポーターマウスを用い,GATA-1,GATA-2遺伝子の時期・細胞系列特異的な発現制御機構の解析を進めた.GATA-1遺伝子については赤血球への発現を再現性良く示す人工的なGATA-1 minigeneを開発し,GATA-1 hematopoietic enhancer(G1HE)のコア配列と,IEの5'側にそれぞれ存在するdoubleGATA配列とCACCC配列が,いずれもG1HRDの機能に必須であることを見出した.また,GATA-2の造血組織における発現を再現性よく示すレポーターマウスを解析し,GATA-2遺伝子の発現制御機構が,para-aortic splanchnopleuraや卵黄嚢を中心とする初期造血の時期と,胎児肝の時期とで異なっていることを明らかにした.

The aim of this study is to clarify the mechanism of hematopoietic tumor formation by analyzing the mechanism of erythroid proliferation, differentiation and differentiation. This year,GATA-1 gene mutation (GATA-1.05/X) was detected in 225 cases of leukemia pathologies,GATA-1.05/X574 cases of wild type. GATA-1.05/X has an average lifespan of 388 days compared to wild type. 98 cases of splenomegaly were detected. The death period was from about 100 days to 350 days, and two peaks of c-kit positive erythroblast cell series and CD19 positive erythroblast cell series were observed.c-kit positive leukemia cells were morphologically undifferentiated and differentiation induction in vitro culture lines was possible. One CD19 positive cell was associated with leukemia, and the phenotype was similar to that of osteogenesis. GATA-1,GATA-2 gene sequence analysis of cell series-specific control mechanisms.GATA-1 gene sequence analysis of erythrocytes development reproducibility good indication of artificial GATA-1 minigene development, GATA-1 hematopoietic enhancer(G1HE) of the U.S.,IE of the 5'side of the existence of double-GATA alignment and CACCC alignment, The function of G1HRD must be seen. The reproduction of GATA-2 hematopoiesis tissue and the analysis of GATA-2 hematopoiesis control mechanism,para-aortic splanchnopleura and yolk center, the initial hematopoiesis stage, fetal liver stage and different stages.

项目成果

Ohneda, K., Yamamoto.M: "Roles of hematopoietic transcription factors GATA-1 and GATA-2 in the Development of red blood cell lineage"Acta Hematologica. 108. 237-245 (2002)

Ohneda, K., Yamamoto.M：“造血转录因子 GATA-1 和 GATA-2 在红细胞谱系发育中的作用”《血液学报》。

Kusunoki, H., et al.: "Solution structure of the DNA-binding domain of MafG"Nature Str.Biol.. 9. 252-256 (2002)

Kusunoki, H., et al.：“MafG DNA 结合结构域的溶液结构”Nature Str.Biol.. 9. 252-256 (2002)

Ohneda K, et al.: "A minigene containing four discrete cis elements recapitulates GATA-1 gene expression in vivo."Genes Cells.. 7. 1243-1254 (2002)

Ohneda K 等人：“含有四个离散顺式元件的小基因概括了 GATA-1 基因在体内的表达。”Genes Cells.. 7. 1243-1254 (2002)

Tanabe, O., et al.: "A candidate erythroid embryonic/fetal globin gene repressor contains a nuclear orphan receptor TR2/TR4 heterodimer"EMBO J. 21. 3434-3442 (2002)

Tanabe, O., et al.：“候选红系胚胎/胎儿珠蛋白基因阻遏物含有核孤儿受体 TR2/TR4 异二聚体”EMBO J. 21. 3434-3442 (2002)

Imagawa, S., et al.: "L-arginine rescues decreased erythropoietin gene expression by stimulating GATA-2 with L-NMMA"kidney Int.. 61. 396-404 (2002)

Imakawa, S. 等人：“L-精氨酸通过用 L-NMMA 刺激 GATA-2 来挽救降低的促红细胞生成素基因表达”kidney Int.. 61. 396-404 (2002)