蛋白質合成開始因子eIF4E,4G及び5Aによる遺伝子発現調節

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1. 蛋白質合成開始の律速段階である40Sリボソーム亜粒子のmRNA上のスキャニングは、eIF4F(4A、4E、4G複合体)とeIF4BによるRNAヘリカーゼにより触媒される。本研究では、マウスFM3A細胞にeIF4E及びeIF4G cDNAをトランスフェクトし、eIF4E、4G過剰産生株を作製し、mRNAの5'-UTRの長さ及び構造が異なる種々のmRNAからの蛋白質合成上昇率を親株と比較した。親株を含めた3種の細胞でmRNAの5'-UTRのヌクレオチド数が多くなるにつれ、または5'-UTRの構造が安定になるにつれ、蛋白質合成が低下した。eIF4E及び4G過剰産生株では蛋白質合成が親株に比べ1.5〜2倍上昇したが、5'-UTRの構造の変化に基づく蛋白質合成の低下率は3種の細胞においてあまり差が認められなかった。すなわち、eIF4E及び4G両過剰産生株は共に4E-BPと競合し、eIF4F量を増加させることにより蛋白質合成を上昇させていることが示唆された。2. マウスFM3A細胞を用いてデオキシスパーガリンの細胞増殖阻害効果を検討した。eIF5Aは蛋白質合成開始類似反応であるMet-ピュロマイシン合成を促進する因子として分離され、ポリアミン(スペルミジン)をハイプシンとして分子中に持つ唯一の蛋白質であり、ハイプシン化が機能発現に必須である。デオキシスパーガリンの細胞増殖阻害効果は、活性型eIF5A生合成の阻害と相関していた。デオキシスパーガリンはスペルミジンがハイプシンとしてeIF5Aに結合するための律速酵素であるデオキシハイプシン合成酵素を阻害すること、また、その阻害機構はeIF5Aのハイプシン化を受けるリジンにデオキシスパーガリン中のグリオキシスペルミジン部分が不可逆的に結合するためであることを明らかにした。