臨床試験導入を目指した肝がん用in vivo高発現型人工遺伝子ベクターの開発

开发体内高表达的肝癌人工基因载体并将其引入临床试验

• 批准号: 16023201
• 负责人: 原島 秀吉
• 金额: $ 2.69万
• 依托单位: Hokkaido University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2004
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2004 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-16023201/
• 关键词: がん; 遺伝子デリバリー; トランスフェリン; レセプター; siRNA

本研究は,肝がんの遺伝子治療のための人工遺伝子デリバリーシステムの開発を行い、将来の臨床試験導入を目的とした.平成16年度は,オクタアルギニン(R8)修飾エンベロープ型ナノ構造体の構築と機能評価及びトランスフェリン(Tf)修飾エンベロープ型ナノ構造体の構築と機能評価を行った。さらに、ウサギ肝がんモデルの構築を行った。1)R8修飾リポソームのマウスにおける体内動態:R8修飾リポソームの体内動態をマウスにおいて検討した。その結果、R8修飾リポソームは組織移行クリアランスはコントロールリポソームと比較して、脳(20倍)、腎臓(3倍)、肺(11倍)、肝臓(8倍)著しく促進した。2)Tf修飾エンベロープ型ナノ構造体の構築と機能評価:トランスフェリン-PEG修飾したMENDは,pH-感受性膜融合ペプチドGALAをコレステロール誘導体及びPEG誘導体の形で導入することにより,相乗的にエンドソーム脱出に成功し,遺伝子発現を促進することに成功した(原島,他:特願2004-205217).3)Tf修飾エンベロープ型ナノ構造体のマウスにおける機能評価:Tf修飾エンベロープ型ナノ構造体がマウスで遺伝子発現可能か、現在、in vivo image analyzerを用いて検討中である。4)ウサギ肝がんモデルの構築:ニュージーランド白ウサギの肝左葉にVX2腫瘍を移植後、腹部CTにてリピオドールがVX2腫瘍にのみ集積していることを確認した。さらに、ヒト肝がん細胞株5種類すべてにおいてDNAヘリカーゼの一亜系RecQが強く発現していることを確認し、かつそのsiRNAでRecQの発現が抑制された。以上より、本肝がん遺伝子動注のターゲットになりうることが証明できた。

This study aims at the development of artificial gene therapy and the introduction of clinical trials in the future. In 2006, the construction and function evaluation of the modified structure of the structure ofさらに、ウサギ肝がんモデルの构筑を行った。1) In vivo dynamics of R8 modified complex: In vivo dynamics of R8 modified complex The results showed that R8 modified protein could promote the tissue migration, kidney (20 times), lung (11 times) and liver (8 times). 2)Tf modification PEG-modified MEND is a pH-sensitive membrane fusion protein. GALA and PEG inducers are introduced into the membrane. The success of the project (Harashima, He: Special request 2004-205217).3)Tf modification Tf modification of the structure is possible in vivo image analyzer. 4) Construction of the liver tissue: After transplantation of the VX2 tumor in the left lobe of the liver, abdominal CT confirmed the accumulation of the VX2 tumor in the liver tissue. 5 kinds of cell lines were identified and the expression of RecQ was inhibited by siRNA. The above is a proof of the existence of the original language.

项目成果

リボソーム封入物質がエンドソームから脱出可能なリポソーム

核糖体包裹的物质可以从核内体中逸出的脂质体

• 发表时间: 2004

Mechanism or improved gene transfer by the N-terminal stearylation of octaarginine : Enhanced cellular association by hydrophobic core formation.

通过八精氨酸 N 末端硬脂基化改进基因转移的机制：通过疏水核心形成增强细胞关联。

• 发表时间: 2004
• 期刊: Gene Therapy 11
• 作者: Mimura;S.;Seki;T.;Tanaka;S.;Diffley;J.F.X.;I.A.Khalil
• 通讯作者: I.A.Khalil

Pharmacokinetics of Gene Delivery in Cells.

细胞内基因传递的药代动力学。

• 作者: Mimura;S.;Seki;T.;Tanaka;S.;Diffley;J.F.X.;I.A.Khalil;R.Tachibana;H.Akita;H.Tsuchiya;T.Kakudo;K.Kogure;H.Hatakeyama;Y.Matsumura;W.Koizumi;Y.Matsumura;Hidetaka Akita
• 通讯作者: Hidetaka Akita

An assessment of relative transcriptional availability from nonviral vectors.

对非病毒载体的相对转录可用性的评估。

• 发表时间: 2004
• 期刊: Int J Pharm. 270
• 作者: Mimura;S.;Seki;T.;Tanaka;S.;Diffley;J.F.X.;I.A.Khalil;R.Tachibana
• 通讯作者: R.Tachibana

Factors governing the in vive tissue uptake of transferrin coupled polyethylene glycol liposomes in vivo.

体内转铁蛋白偶联聚乙二醇脂质体的体内组织摄取的控制因素。

• 发表时间: 2004
• 期刊: Int.J.Pharm. 281
• 作者: Mimura;S.;Seki;T.;Tanaka;S.;Diffley;J.F.X.;I.A.Khalil;R.Tachibana;H.Akita;H.Tsuchiya;T.Kakudo;K.Kogure;H.Hatakeyama
• 通讯作者: H.Hatakeyama