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変異HIVをターゲットとするハイブリッド型阻害剤のデザインと開発研究

変異HIVをターゲットとするハイブリッド型阻害剤のデザインと開発研究
针对突变HIV的混合抑制剂的设计与开发研究
批准号：
12035225
负责人：
木曽 良明
金额：
$1.66万
依托单位：
Kyoto Pharmaceutical University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
财政年份：
2000
资助国家：
日本
项目状态：
已结题
起止时间：
2000 至 --
来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-12035225/
关键词：
HIVプロテアーゼ阻害剤エイズ治療薬ペプチドミメティック抗ウイルス薬ドラッグデザイン薬剤耐性ペプチド合成酵素・阻害剤複合体

项目摘要

项目成果

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我々はヒドロキシメチルカルボニル(HMC)イソステアがHIVプロテアーゼ阻害剤において,理想的な遷移状態ミミックであることを見いだし,さらに低分子化にも成功した.この低分子HIVプロテアーゼ阻害剤は,次世代抗HIV薬として期待され現在米国アグロン社で開発中である.HIVプロテアーゼ阻害剤は画期的な成果を挙げて,併用療法により"エイズ患者の絶望を希望に変える"という初期の目的を達したが,大量投与が必要であること,また副作用および耐性克服など解決すべき問題点が山積みである.そこで,理想的なHMCを含むジペプチド型HIVプロテアーゼ阻害剤をデザインすることにより,耐性克服可能な組織移行性の高い低用量抗HIV薬の開発をめざし,P2位にジメチル基を有するKNI-549をリード化合物としてオプチマイゼーションを進め,コンフォメーション制約型のKNI-577,さらに,HIVプロテアーゼの2量体対称構造を考慮したKNI-764が強い抗ウイルス活性を有し,野生型及び,合成HIVプロテアーゼアナログ両方に強い阻害活性を示すことすなわち薬剤耐性克服の可能性を秘めていることを見いだした.さらに変異酵素の分子認識解析を行ない,逆転写酵素阻害剤とのハイブリッド型抗エイズ薬KNI-684さらにKNI-694が強い抗HIV活性を有することを示した.これらの化合物は細胞膜透過性に優れ,細胞内で分解されてそれぞれの標的に作用することにより相乗効果をもつ本格的な第三世代の耐性克服エイズ治療薬への道を開いたと言えよう.
期刊论文(7)
专著(0)
科研奖励(0)
会议论文
Tsutomu Mimoto: "Structure-activity relationship of orally potent tripeptide-based HIV proteae inhibitors containing hydroxymethylcarbonyl isostere."Chemical & Pharmaceutical Bulletin. 48・9. 1310-1326 (2000)
Tsutomu Mimoto：“含有羟甲基羰基电子等排体的口服有效三肽 HIV 蛋白酶抑制剂的结构-活性关系”。化学与制药通报 48・9（2000）。
DOI： --
发表时间：
期刊：
影响因子： --
作者： []
通讯作者：
木曽良明: "ウイルス感染症との戦い-現状と21世紀への展望-.II各論.12.AIDS.4)HIVプロテアーゼ阻害剤."医薬ジャーナル社. 500 (2000)
木曾义明：“抗击病毒传染病 - 21 世纪的现状和前景 -。II 细节。12. 艾滋病。4) HIV 蛋白酶抑制剂。500 (2000)”
DOI： --
发表时间：
期刊：
影响因子： --
作者： []
通讯作者：
Hikaru Matsumoto: "Controlled drug rlease : new water-soluble prodrugs of an HIV protease inhibitor."Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 11・4. 605-609 (2001)
Hikaru Matsumoto：“受控药物释放：HIV 蛋白酶抑制剂的新型水溶性前药。”《生物有机与药物化学快报》11・4（2001 年）。
DOI： --
发表时间：
期刊：
影响因子： --
作者： []
通讯作者：
Hikaru Matsumoto: ""Double-drugs"-A new class of prodrug forms of an HIV protease inhibitor conjugated with a reverse transcriptase inhibitor by a spontaneously cleavable linker."Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 10・11. 1227-1231 (2000)
Hikaru Matsumoto：““双药”-HIV 蛋白酶抑制剂与逆转录酶抑制剂通过自发可裂解连接物结合的新型前药形式。”《生物有机与药物化学快报》10・11 (2000)。
DOI： --
发表时间：
期刊：
影响因子： --
作者： []
通讯作者：
共 7 条
    難病克服をめざしたアミロイド形成阻害ペプチドの合成研究
    • 批准号：
      08F08454
    • 项目类别：
      Grant-in-Aid for JSPS Fellows
    • 资助金额：
      $0.38万
    • 财政年份：
      2008
    • 负责人：
      木曽 良明
    • 依托单位：
      Kyoto Pharmaceutical University
    コロナウイルスプロテアーゼペプチドミメティック阻害剤の構造活性相関研究
    • 批准号：
      07F07457
    • 项目类别：
      Grant-in-Aid for JSPS Fellows
    • 资助金额：
      $1.47万
    • 财政年份：
      2007
    • 负责人：
      木曽 良明
    • 依托单位：
      Kyoto Pharmaceutical University
    有機合成化学を基盤とする難病克服をめざした創薬化学研究
    • 批准号：
      06F06455
    • 项目类别：
      Grant-in-Aid for JSPS Fellows
    • 资助金额：
      $1.47万
    • 财政年份：
      2006
    • 负责人：
      木曽 良明
    • 依托单位：
      Kyoto Pharmaceutical University
    アスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤の医薬化学研究
    • 批准号：
      05F05437
    • 项目类别：
      Grant-in-Aid for JSPS Fellows
    • 资助金额：
      $1.54万
    • 财政年份：
      2005
    • 负责人：
      木曽 良明
    • 依托单位：
      Kyoto Pharmaceutical University
    海外基金