がん発症においてNK細胞の免疫監視機構は重要な役割を果たすのか?

点击翻译按钮获取中文摘要

NK細胞は抗原の感作なしに腫瘍細胞やウイルス感染細胞を殺傷することのできるリンパ球集団で、免疫監視機能に重要な役割を果たしていると考えられている。私たちはresidentNK活性を欠損するNK変異マウスを用いて、種々の免疫不全マウスとがん高発系マウスを交配することによって、がん発症におけるNK細胞の関与を解析するモデルマウス系の樹立を試みた。その過程で、マウスNK細胞上に未知のNKレセプターが存在する可能性を示唆する結果を得、新規NKレセプターの検索を開始した。近年NK細胞の標的認識に関わる分子群の同定が進んでいるが、その詳細はまだ明らかではない。本研究では、NK細胞の標的認識に関与するレセプター群の同定を目的として研究を行った結果、マウスCD94に対する新規モノクローナル抗体の樹立および新規Ly-49遺伝子のクローニングに成功した。(1)マウスCD94の発現と機能解析:NKおよびNKT細胞に特異的に反応し、NK細胞の細胞傷害活性を修飾する抗体Yuri3を樹立し、性状解析を行った。その結果、Yuri3抗体がマウスCD94を認識することが明らかになった。CD94は、NK、NKT細胞および一部のCD8陽性T細胞に発現し、成熟NK細胞はCD94強陽性細胞とCD94弱陽性細胞の2集団に分類された。Yuri3抗体存在下では、syngeneicおよびallogeneic由来の標的細胞いずれに対してもNK細胞の細胞傷害活性を増強した。このことから、複合体を形成するNKG2の種類によって、CD94は活性化シグナルと抑制性シグナルのいずれもが伝達される可能性が示唆され、現在シグナル伝達経路の解析も進めている。(2)新規Ly-49の遺伝子クローニングとその性状解析:Ly-49ファミリーに属する新規メンバーを同定し、Ly-49Qと命名した。Ly-49Qは細胞内領域にITIMモチーフを有することから、抑制性レセプターとして機能することが示唆された。半定量的PCR解析の結果、Ly-49QのmRNAは出生までに次第に減少し、成熟NK細胞においてはその発現量は極めて少なくなる。これは、生後に発現が始まる既知のLy-49分子とは異なるユニークな動態である。このことから、Ly-49Qは胎児肝臓内でのNK細胞の分化あるいは妊娠期間中の母子相互作用に何らかの役割を果たしている可能性が考えられる。現在その機能解析のために、特異的モノクローナル抗体の作成、認識分子の同定を進めている。