FcyRIIBにより展開される阻害シグナルの細胞内情報伝達機序に関する研究

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B細胞抗原受容体(BCR)を介するシグナルはB細胞の活性化・分化に必須の役割をしている。最近の研究成果はBCRシグナルに抑制的に働く抑制性レセプターの存在を明らかにしてきており、特にBCRシグナルの終結・減弱に重要な役割をしていることが、推定されている。我々の研究はBCRシグナルの細胞内シグナル伝達機構、又B細胞に発現している抑制性セレプターFc?RIIB,PIR-BのBCRシグナル抑制分子機構を明らかにすることを目的とする。BCRとFc?RIIBをクロスリンクすると、BCRを介するカルシウム動員の阻害等シグナルが抑制される。Fc?RIIBの細胞内領域に含まれるITIMの中に存在するチロシン残基がLynにより燐酸化されることが、阻害シグナルを展開する上で必須であることを明らかにした。燐酸化ITIMに結合するSH2を含むシグナル分子としてin vitroでSHP-1,SHIPが結合することが示されていたが、どちらの分子がin vivoでFc?RIIBを介する阻害シグナルに関与するか解明されていなかった。SHP-1,SHIPは欠損B細胞を樹立することにより、この課題にapproachした結果SHIP欠損B細胞ではFc?RIIBによる阻害が解除され、SHIPの機能的重要性を明らかにすることができた。B細胞上に発現してFc?RIIB同様に抑制性レセプターとして働くPIR-Bもその細胞内領域に5つのITIM like領域を含んでいる。この5つのITIMの変異株を作製し、必須のITIMをmapしたところ、細胞膜領域から数えて4番目と5番目のITIMが必須であることが明らかになった。またこの4,5番目のITIMのみを含むPIR-BにSHP-1とSHP-2が結合することが明らかになった。更にSHP-1/SHP-2のPER-Bを介する阻害シグナルへの機能的関与を欠損B細胞を樹立することにより探索しているところである。