グルコーストランスポーターの細胞内局在変化の分子メカニズムとインスリン作用

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インスリンは血糖値を低下させる生体唯一のホルモンであり、それは標的細胞である、筋肉、脂肪組織などにおいてグルコーストランスポータータイプ4(GLUT4)を細胞内の幕分画から細胞膜上にtranslocationすることにより、グルコースの取り込みを促進する。脂肪細胞をα-トキシンで透過性を亢進させGTP-γ-Sを加えるとGLUT4のtranslacationが起こることから、この過程にはGタンパクが深く関与している可能性が以前より示唆されてきた。インスリン刺激によるGLUT4のtranslacationの分子メカニズムを解明することは、糖尿病の病因究明にもつながる重要な課題である。GLUT4のtranslacationは一種のexocytosisであるのでこのような機構にはrab familyのような低分子量Gタンパクが関与している可能性が高い。rab familyには多種のrabタンパクがあるが、rab-GDI(rab-GDP dissociation inhibitor)を細胞内で一過性に大量発現させれば、ほとんどんrabが不活性型(GDP型)になると予想される。そこでrab-GDIcDNAをinducible promoterをもつ発現ベクターに入れ、我々の細胞系に導入し、stable cloneを得た。そしてinducerにより一過性にrab-GDIを細胞内で大量発現させるとrab familyタンパクのほとんどがGDP formとなり、不活性化されると予想された。この時、インスリン刺激によるGLUT4のtranslocationを検討したが、全く影響を受けなかった。また最近インスリン標的細胞では新たな低分子量Gタンパクであるradが発見され、インスリンシグナル伝達との関係が予想されている。我々はGLUT4のtranslocationを見られる細胞系にradを安定に大量発現したクローンを確立して、インスリン刺激によるGLUT4のtranslocationを検討したが、ほとんど影響を受けなかった。このことからrabやradはGLUT4のtranslocationに関与している可能性が低く、新たなGタンパクを検索する必要が考えられた。