発生工学的手法によるエイズ制圧の試み

尝试利用发育工程技术控制艾滋病

• 批准号: 11161207
• 负责人: 岩倉 洋一郎
• 金额: $ 1.34万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
• 财政年份: 1999
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1999 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-11161207/
• 关键词: エイズ; トランスジェニックマウス; HIV; サイトカイン

我々は、これまでに発生工学的手法を用いて遺伝子改変したマウスを作製することにより、個体レベルでの抗エイズ薬スクリーニング系の確立を試みてきた。これまでに、サイトカイン(TNF-α,IL-1α/β,IL-6,IFN-γ)遺伝子欠損HIVトランスジェニックマウス(サイトカインKO/HIVマウス)を作出し、LPS投与によるHIV遺伝子活性化機構を解析した結果、TNF-αおよびIL-1がLPSによるHIV遺伝子活性化の主要なメディエーターであることを明らかにし、サイトカインを標的とする治療法開発に対し示唆的な成績を得た。そこで、本年度はTNF-αおよびIL-1のシグナル伝達系、特にその中でもp38MAPKの役割に注目し、解析した。その結果、p38MAPKの阻害剤がHIV活性化抑制に有効であることを明らかにした。更に、一般的な遺伝子発現制御同様、サイトカインによる転写調節にもヒストンのアセチル化やCpGメチル化の関与が示唆されていることから、サイトカインシグナル、細胞周期、脱メチル化とHIV活性化の関連についても調べた。その結果、HIV LTRに存在するプロモーター領域の脱メチル化がHIV遺伝子発現を著しく増加させることを明らかにした。従って、感染細胞におけるHIVプロウイルスのメチル化状態を上手く制御することによりHIV活性化を制御できる可能性が示唆された。また、Cyclin T1/HIVマウスを作出し、LPS投与後の活性化を解析した結果、これまでHIVマウスでは活性化が確認されなかったリンパ節と胸腺でもCyclin T1発現によりHIV遺伝子の著しい活性化が見られた。リンパ節および胸腺におけるHIV遺伝子発現の活性化はエイズ発症との関連において注目されていることから、このマウスがHIV活性化機構の解析モデル及びHIV活性化阻害剤のスクリーニング系として有用であることが示唆された。

We are trying to establish an anti-virus system by means of genetic engineering.これまでに、サイトカイン(TNF-α,IL-1α/β,IL-6,IFN-γ) Gene Defective HIV The results of the analysis of HIV gene activation mechanism by LPS administration, TNF-α and IL-1, the main factors of HIV gene activation, and the results of treatment development were obtained. This year, we focused on the analysis of TNF-α, IL-1 and p38MAPK. As a result, p38MAPK inhibitors inhibit HIV activation. In addition, the relationship between the general gene expression control system, cell cycle, apoptosis and HIV activation is regulated by the regulation of cell cycle, apoptosis and CpG methylation. As a result, the presence of HIV LTR has increased in the field of HIV infection. The possibility of controlling HIV activation in infected cells is demonstrated. Cyclin T1/HIV activation analysis results after LPS administration confirm that Cyclin T1/HIV activation results HIV activation mechanism analysis and HIV activation inhibitor system analysis

项目成果

Habu、K.: "The HTLV-I-tax gene is responsible for the development of both inflammatory polyarthropathy resembling rheumatoid arthritis and non-inflammatory ankylotic arthropathy in transgenic mice."J.Immunol.. 162. 2956-2963 (1999)

Habu, K.：“HTLV-I-tax 基因负责转基因小鼠中类似类风湿性关节炎的炎性多关节病和非炎性强直性关节病。J.Immunol.. 162. 2956-2963 (1999)

Horai,R.: "Development of chronic inflammatory arthropathy resembling rheumatoid arthritis in IL-1 receptor antagonist-deficient mice."J.Exp.Med.. 191. 313-320 (2000)

Horai,R.：“IL-1 受体拮抗剂缺陷小鼠中类似类风湿性关节炎的慢性炎症性关节病的发展。”J.Exp.Med.. 191. 313-320 (2000)

Saijo,S.: "Bone marrow derived cells are responsible for the development of auto-immune arthritis in HTLV-I transgenic mice and those of normal mice can suppress the disease"J.Immunol.. 163. 5700-5707 (1999)

Saijo,S.：“骨髓来源的细胞负责 HTLV-I 转基因小鼠中自身免疫性关节炎的发展，而正常小鼠的细胞可以抑制该疾病”J.Immunol.. 163. 5700-5707 (1999)

Shimada、S.: "Generation of polymeric immunoglobulin receptor-deficient mouse with marked reduction of secretory IgA."J.Immunol.. 163. 5367-5373 (1999)

Shimada, S.：“分泌性 IgA 显着减少的聚合免疫球蛋白受体缺陷小鼠的产生。J.Immunol.. 163. 5367-5373 (1999)

Kotani, M.: "Involvement of autoimmunity against type II collagen in the development of arthritis in mice transgenic for the human T cell leukemia virus I tax gene"Eur. J. Immunol.. 29. 54-64 (1999)

Kotani, M.：“针对 II 型胶原蛋白的自身免疫参与转基因人类 T 细胞白血病病毒 I 分类基因的小鼠关节炎的发展”Eur。