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アスパラギン酸プロテアーゼの基質遷移状態概念に基づく阻害剤の分子設計と合成研究

アスパラギン酸プロテアーゼの基質遷移状態概念に基づく阻害剤の分子設計と合成研究
基于天冬氨酸蛋白酶底物过渡态概念的抑制剂分子设计与合成研究
批准号：
04671316
负责人：
木曽 良明
金额：
$1.28万
依托单位：
Kyoto Pharmaceutical University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for General Scientific Research (C)
财政年份：
1992
资助国家：
日本
项目状态：
已结题
起止时间：
1992 至 --
来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-04671316/
关键词：
アスパラギン酸プロテアーゼ基質遷移状態概念酵素阻害剤レニン阻害剤HIVプロテアーゼ阻害剤ペプチド合成ドラッグデザイン

项目摘要

项目成果

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アスパラギン酸プロテアーゼは生体において重要な働きをしており,活性部位としてアスパラギン酸を含有している一群の酵素の総称で,血圧,体液調節に重要なレニン,HIV(エイズウイルス)の増殖に重要な役割を果たすHIVプロテアーゼ等がある。我々は本酵素の作用機構研究から導かれた基質遷移状態概念を基盤として阻害剤の分子設計の一般的な方法論を確立した.レニンの特異的阻害剤は副作用のない理想的な高血圧症治療薬として注目されており,酵素と基質との相互作用の解析を行ない,基質遷移状態誘導体の概念を基に水素結合,立体的,静電的及び疎水的相互作用を考慮した阻害剤のデザインを行なった.即ち疎水性基,酵素に安定なretro-inverso amide bond,transition-state mimicとしてノルスタチン型bioisostereを導入し,高活性高選択性のレニン阻害剤KRI-1314を合成した..この方法論をHIVプロテアーゼ阻害剤研究にも応用し,遷移状態ミミックとしてヒドロキシメチルカルボニルアイソステアを導入したアロフェニルノルスタチンを用いたトリペプチド,KNI-227,KNI-272等を合成した.これらの阻害剤は高活性高選択性を示し,酵素の活性中心をターゲットとしているため耐性も生じにくいと思われる.また,光学的純度の高い阻害剤を合成し,syn体のみが活性を示すという立体化学的に重要な知見を得た.本研究に必要なHIVプロテアーゼは,生化学的方法では大量の酵素が得られないので化学合成を行なった.また合成の効率を高めるため,CysをAlaに変換した酵素の誘導体も合成した.
期刊论文(24)
专著(0)
科研奖励(0)
会议论文
Kenichi Akaji: "Disulfide bond formation using the silyl chloride-sulfoxide system for the synthesis of a cystine peptide." J. Amer. Chem. Soc.114. 4137-4143 (1992)
Kenichi Akaji：“使用氯硅烷-亚砜系统形成二硫键来合成胱氨酸肽。”
DOI： --
发表时间：
期刊：
影响因子： --
作者： []
通讯作者：
Tsutomu Mimoto: "Kynostatin (KNI)-227 and-272,highly potent anti-HIV agents: Conformationally constrained tripeptide inhibitors of HIV protease containing allophenylnorstatine." Chem. Pharm. Bull.40. 2251-2253 (1992)
Tsutomu Mimoto：“Kynostatin (KNI)-227 和-272，高效抗 HIV 药物：含有别苯基去甲他汀的 HIV 蛋白酶的构象限制三肽抑制剂。”
DOI： --
发表时间：
期刊：
影响因子： --
作者： []
通讯作者：
Takaaki Yoshimasa: "Identification and endothelin-induced activation of multiple extracellular signal-regulated kinases in aortic smooth muscle cells." FEBS Letters. 311. 195-198 (1992)
Takaaki Yoshimasa：“主动脉平滑肌细胞中多种细胞外信号调节激酶的鉴定和内皮素诱导的激活。”
DOI： --
发表时间：
期刊：
影响因子： --
作者： []
通讯作者：
Kenichi Akaji: "Anchoring of Fmoc amino acid to 4-alkoxybenzyl alcohol resin using a new esterification reagent." Tetrahedron Letters. 33. 3177-3180 (1992)
Kenichi Akaji：“使用新型酯化试剂将 Fmoc 氨基酸锚定到 4-烷氧基苯甲醇树脂上。”
DOI： --
发表时间：
期刊：
影响因子： --
作者： []
通讯作者：
共 12 条
    難病克服をめざしたアミロイド形成阻害ペプチドの合成研究
    • 批准号：
      08F08454
    • 项目类别：
      Grant-in-Aid for JSPS Fellows
    • 资助金额：
      $0.38万
    • 财政年份：
      2008
    • 负责人：
      木曽 良明
    • 依托单位：
      Kyoto Pharmaceutical University
    コロナウイルスプロテアーゼペプチドミメティック阻害剤の構造活性相関研究
    • 批准号：
      07F07457
    • 项目类别：
      Grant-in-Aid for JSPS Fellows
    • 资助金额：
      $1.47万
    • 财政年份：
      2007
    • 负责人：
      木曽 良明
    • 依托单位：
      Kyoto Pharmaceutical University
    有機合成化学を基盤とする難病克服をめざした創薬化学研究
    • 批准号：
      06F06455
    • 项目类别：
      Grant-in-Aid for JSPS Fellows
    • 资助金额：
      $1.47万
    • 财政年份：
      2006
    • 负责人：
      木曽 良明
    • 依托单位：
      Kyoto Pharmaceutical University
    アスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤の医薬化学研究
    • 批准号：
      05F05437
    • 项目类别：
      Grant-in-Aid for JSPS Fellows
    • 资助金额：
      $1.54万
    • 财政年份：
      2005
    • 负责人：
      木曽 良明
    • 依托单位：
      Kyoto Pharmaceutical University
    海外基金