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アスパラギン酸プロテア-ゼの基質遷移状態概念に基づく阻害剤の分子設計と合成研究

アスパラギン酸プロテア-ゼの基質遷移状態概念に基づく阻害剤の分子設計と合成研究
基于天冬氨酸蛋白酶底物过渡态概念的抑制剂分子设计与合成研究
批准号：
02670966
负责人：
木曽 良明
金额：
$1.22万
依托单位：
Kyoto Pharmaceutical University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for General Scientific Research (C)
财政年份：
1990
资助国家：
日本
项目状态：
已结题
起止时间：
1990 至 --
来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-02670966/
关键词：
アスパラギン酸プロテア-ゼ酵素阻害剤分子設計基質遷移状態誘導体レニンHIVプロテア-ゼペプチドmimic高血圧症治療薬

项目摘要

项目成果

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1.分子設計.アスパラギン酸プロテア-ゼとそれらの基質との相互作用の解析を行ない,基質遷移状態誘導体より阻害剤の分子設計を行なった。レニンにおいては,angiotensinogenとレニン複合体の相互作用の解析デ-タを基に水素結合,立体的,静電的及び疎水的相互作用を考慮した阻害剤のデザインを行なった。すなわちP3,P1によ、り疎水性でかさだかい置換基を導入し,P3ーP2のPheーHis結合は酵素分解を受けやすいので酵素に安定なretroーinverso amide bond に変換し,transitionーstate mimicとしてノルスタチン型bioisostereを導入した。2.阻害剤の合成.基質遷移状態誘導体コンセプトに基づいて光学的純度の高い阻害剤を合成した。Stereoisomerも合成し立体の重要性の知見を得た。3.HIVプロテア-ゼにおいては,まず基質ペプチドの合成を行ない,酵素基質相互作用を検討した。遷移状態誘導体の概念に基づいて基質の切断部位(P1ーP1')のアミド結合をisostericな基に変換した各基質遷移状態誘導体を合成した。4.酵素との相互作用において,阻害剤の立体化学は極めて重要であるが,これらを立体選択的に効率よく合成するためには種々解決すべき問題点があり,光学的純度の高い阻害剤の効率的合成法を確立した。5.酵素ー阻害剤複合体の結晶化を試み,そのX線結晶構造解析より,アスパラギン酸プロテア-ゼの活性中心の反応機構の解明及びインヒビタ-分子設計の方法論の確立を検討中である。
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专著(0)
科研奖励(0)
会议论文
Kinji Iizuka: "Orally potent human renin inhibitors derived from angiotensinogen transition state:design,synthesis,and mode of interaction." J.Med.Chem.33. 2707-2714 (1990)
Kinji Iizuka：“源自血管紧张素原过渡态的口服有效人肾素抑制剂：设计、合成和相互作用模式。”
DOI： --
发表时间：
期刊：
影响因子： --
作者： []
通讯作者：
Kinji Iizuka: "Synthesis and structureーactivity relationships of human renin inhibitors designed from angiotensinogen transition state." Chem.Pharm.Bull.38. 2487-2493 (1990)
Kinji Iizuka：“根据血管紧张素原过渡态设计的人肾素抑制剂的合成和结构活性关系。”Chem.Pharm.Bull.38（1990）。
DOI： --
发表时间：
期刊：
影响因子： --
作者： []
通讯作者：
Hiromu Harada: "A practical synthesis of an orally potent renin inhibitor,isopropyl(2R,3S)ー4ーcyclohexylー2ーhydroxyー3ー(Nー((2R)ー2ーmorpholinocarbonylーmethylー3ー(1ーnaphthyl)propionyl)ーLーhistidyl)aminobutyrate." J.Chem.Soc.,Perkin Trans.1.2497-2500 (1990)
Hiromu Harada：“一种口服强效肾素抑制剂的实用合成，异丙基(2R,3S)－4－环己基－2－羟基－3－(N－((2R)－2－吗啉代羰基－甲基－3－(1－萘基）丙酰基）-L-组氨基）氨基丁酸酯。”J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1.2497-2500（1990）
DOI： --
发表时间：
期刊：
影响因子： --
作者： []
通讯作者：
難病克服をめざしたアミロイド形成阻害ペプチドの合成研究
  • 批准号：
    08F08454
  • 项目类别：
    Grant-in-Aid for JSPS Fellows
  • 资助金额：
    $0.38万
  • 财政年份：
    2008
  • 负责人：
    木曽 良明
  • 依托单位：
    Kyoto Pharmaceutical University
コロナウイルスプロテアーゼペプチドミメティック阻害剤の構造活性相関研究
  • 批准号：
    07F07457
  • 项目类别：
    Grant-in-Aid for JSPS Fellows
  • 资助金额：
    $1.47万
  • 财政年份：
    2007
  • 负责人：
    木曽 良明
  • 依托单位：
    Kyoto Pharmaceutical University
有機合成化学を基盤とする難病克服をめざした創薬化学研究
  • 批准号：
    06F06455
  • 项目类别：
    Grant-in-Aid for JSPS Fellows
  • 资助金额：
    $1.47万
  • 财政年份：
    2006
  • 负责人：
    木曽 良明
  • 依托单位：
    Kyoto Pharmaceutical University
アスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤の医薬化学研究
  • 批准号：
    05F05437
  • 项目类别：
    Grant-in-Aid for JSPS Fellows
  • 资助金额：
    $1.54万
  • 财政年份：
    2005
  • 负责人：
    木曽 良明
  • 依托单位：
    Kyoto Pharmaceutical University
海外基金